谷氨酰胺对动物免疫功能的影响及调节机制

四川省畜牧科学研究院 李丛艳 郭志强＊

西南大学动物科技学院 杨奉珠

正常情况下大部分成年哺乳动物自身合成谷氨酰胺可满足机体的需要，但是在应激、创伤等病理条件下，通过内源途径合成的谷氨酰胺就无法满足机体的需要，这时机体必须从体外摄取谷氨酰胺，以满足需要，因此，谷氨酰胺又叫做条件性必需氨基酸。谷氨酰胺因其具有广泛的生物学作用而在氨基酸营养中占有重要的地位，它不仅参与合成组织细胞蛋白质、一氧化氮（NO）、嘌呤、嘧啶，而且还在机体免疫功能的调节中起着重要的作用。

1 谷氨酰胺的理化特性

谷氨酰胺是构成蛋白质的基本氨基酸之一，在生物体内具有生理作用的是L－谷氨酰胺。谷氨酰胺的相对分子质量为146.15，是白色斜方晶体或结晶性粉末，无臭，有微甜味，大约于185℃溶化并分解，结晶状态下稳定并溶于水，难溶于甲醇、乙醇、苯、氯仿等有机溶剂。等电点为5.65，属于中性氨基酸。

2 谷氨酰胺在机体中的代谢

2.1 谷氨酰胺的合成代谢 骨骼肌是机体内源谷氨酰胺合成的主要场所，骨骼肌中的谷氨酰胺占体内谷氨酰胺池的90%，肺也是合成释放谷氨酰胺的器官，它能够利用血液循环中摄取的谷氨酸和氨合成谷氨酰胺；当需要神经传递素谷氨酸时大脑也会合成谷氨酰胺。Remesy等 （1997）发现，肝脏从门静脉和动脉血中主动吸收谷氨酸和氨，并且释放出谷氨酰胺。肝脏既能合成谷氨酰胺，也能消耗谷氨酰胺，在维持谷氨酰胺体内平衡方面有很大的作用。Roig等（1995）研究表明，小肠隐窝也存在谷氨酰胺合成酶（GS），而且GS催化产生的谷氨酰胺是肠上皮细胞快速增殖所需谷氨酰胺的重要来源。骨骼肌中合成的谷氨酰胺是在谷氨酰胺合成酶的作用下完成的，主要前体物质包括谷氨酸、自由的氨、α－酮戊二酸以及支链氨基酸代谢产生的氨基氮。在骨骼肌中，支链氨基酸在脱氨基作用下将氨基转移给α-酮戊二酸，生成谷氨酸和支链酮酸，随后，生成的谷氨酸与氨在GS作用下进一步反应生成谷氨酰胺。

2.2 谷氨酰胺的分解代谢 谷氨酰胺在肠道中有两条主要代谢途径，一是通过α－酮戊二酸进入三羧酸循环，从而为肠上皮细胞、淋巴细胞的分裂、增殖提供能量。二是谷氨酰胺的碳链和氨基基团可以用来合成其他氨基酸（主要有脯氨酸、鸟氨酸、精氨酸）、嘌呤、嘧啶，或者转化为其他活性物质，或者成为肝脏合成尿素和糖异生的前体。合成嘌呤、嘧啶核苷酸和谷胱甘肽是小肠利用谷氨酰胺的重要生理途径。日粮中的谷氨酰胺是小肠黏膜的主要能源，是小肠合成谷胱甘肽、NO、多胺、嘌呤核苷酸、嘧啶核苷酸和氨基酸（丙氨酸、瓜氨酸和脯氨酸）的重要前体物质。

3 谷氨酰胺对免疫功能的影响

3.1 谷氨酰胺对免疫器官的影响 谷氨酰胺不足会影响免疫器官指数，补充谷氨酰胺可以促进免疫器官的发育，增加免疫器官中淋巴细胞的数量。Li等（1997）报道，在小鼠全胃肠外营养（TPN）中加入2%的谷氨酰胺可以显著提高肠道集合淋巴结和肠上皮中总淋巴细胞数量、T淋巴细胞数量、B淋巴细胞数量。大量研究表明，在应激、炎症等情况下，谷氨酰胺可以缓解由于应激引起的免疫抑制。高春生（2000）报道，在断奶仔猪日粮中添加1.2%的谷氨酰胺，添加组胸腺、脾脏相对重量分别比对照组提高164.27%、35.85%。Fan等（2009）报道，给烧伤老鼠灌喂谷氨酰胺可以显著提高肠道集合淋巴结中总淋巴细胞数、T淋巴细胞数、B淋巴细胞数，显著降低肠道集合淋巴结中淋巴细胞的凋亡率。Lai等（2004）研究发现，在给脓血症小鼠饲喂或者灌注谷氨酰胺可以显著提高肠道相关淋巴组织和肠道淋巴结中淋巴细胞的数量。Rogero等（2008）对14日龄小鼠饲喂含谷氨酰胺的日粮，在21日龄接种分支杆菌，28日龄时发现添加谷氨酰胺组小鼠外周血淋巴细胞、骨髓淋巴细胞、脾脏淋巴细胞较对照组显著提高。

3.2 谷氨酰胺对免疫细胞的影响

3.2.1 谷氨酰胺对非特异性免疫细胞的影响 谷氨酰胺可影响非特异性免疫细胞（如巨噬细胞、自然杀伤细胞）的活性，大量研究证明，谷氨酰胺的添加可以增强非特异性免疫细胞的吞噬能力，增加细胞因子的分泌。Spittler等（1995）在单核细胞培养基中添加不同浓度（0.005～2mmol/L）的谷氨酰胺，结果显示，单核细胞表面HLA-DR、FcγRI/CD64、CR3 （CD11b/CD18）、CR4 （CD11c/CD18）随培养基中谷氨酰胺浓度增加而增加，该试验说明，添加谷氨酰胺可以提高单核细胞抗原递呈能力和吞噬能力。Yoo等（1997）报道，在被大肠杆菌应激的断奶仔猪日粮中添加40 g/kg谷氨酰胺可以显著提高白细胞的数量。Wells等（1999）报道，小鼠巨噬细胞经脂多糖应激后，谷氨酰胺添加组TNF-α为对照组的3.7倍，IL-1β为对照组1.7倍，IL-6较对照组显著提高。Rogero等（2008）对14日龄小鼠饲喂含谷氨酰胺的日粮，在21日龄时接种分支杆菌，在28日龄时取腹膜巨噬细胞研究发现，添加谷氨酰胺组可以显著提高腹膜巨噬细胞过氧化氢的分泌量、吞噬能力，可以显著提高腹膜巨噬细胞TNF-α与IL-1β的分泌量。

3.2.2 谷氨酰胺对特异性免疫细胞的影响 谷氨酰胺对细胞免疫功能的影响比较明显。谷氨酰胺可以增强淋巴细胞对有丝分裂原刺激的反应，从而促进T淋巴细胞的增殖。Yaqoob和Calder（1997）通过体外培养淋巴细胞试验发现，淋巴细胞的增殖与培养液中谷氨酰胺的浓度有关，当培养液中谷氨酰胺浓度达到1 mmol/L时，淋巴细胞数量达到最大，为对照组的25倍。Yoo等（1997）报道，在被大肠杆菌应激的断奶仔猪日粮中添加40 g/kg谷氨酰胺可以显著提高淋巴细胞对伴刀豆蛋白A刺激的增殖能力。周荣艳（2004）在断奶仔猪肠系膜淋巴细胞培养液中加入不同剂量的谷氨酰胺后发现，当添加量为2 mmol/L时，淋巴细胞对PHA诱导的刺激指数最大，显著高于空白对照组（P＜0.05）。但也有报道称，谷氨酰胺对淋巴细胞增殖无影响，刘涛（2002）研究发现，在断奶仔猪日粮中添加1%谷氨酰胺后，外周血淋巴细胞增殖差异不显著。

谷氨酰胺不仅可以促进淋巴细胞的增殖，对淋巴细胞的分化也有一定的影响。Yaqoob等（1997）在体外培养脾脏淋巴细胞的培养基中添加不同浓度的谷氨酰胺（0～2 mmol/L）发现，淋巴细胞CD4+与CD8+的比例与谷氨酰胺的浓度呈正相关，当谷氨酰胺浓度为2 mmol/L时，CD4+与CD8+的比例为空白对照的1.5倍。Li等（1997）报道，在小鼠全胃肠外营养 （TPN）中加入2%的谷氨酰胺，可显著提高肠道集合淋巴结和肠上皮细胞中CD4+、CD8+及 CD4+与 CD8+的 比 例 。 Bunpo 等（2008）研究发现，天冬酰胺酶可以引起小鼠免疫抑制，给小鼠灌服0.05 mol/L的丙氨酰谷氨酰胺不能解除这种免疫抑制，但对其有一定的缓解作用。Fan等（2009）报道，给烧伤老鼠灌喂谷氨酰胺可以显著提高肠道集合淋巴结中CD4+、CD8+及CD4+与CD8+的比例，添加谷氨酰胺可以使肠道集合淋巴结中的CD4+与CD8+的比例达到正常水平。刘涛（2002）在断奶仔猪日粮中添加1%谷氨酰胺，研究发现，断奶后2 d试验组外周血淋巴细胞CD4+与CD8+的比例较对照组在0.1水平差异显著，断奶后10 d试验组与对照组差异显著（P＜0.05）。

3.3 谷氨酰胺对免疫分子的影响 谷氨酰胺可以改善机体应激、烧伤、败血症或手术引起的免疫功能低下的状况，缓解急性炎症反应。Yeh等（2005）给盲肠结扎穿孔引起的败血症小鼠提供谷氨酰胺，外周血淋巴细胞中IFN-γ显著升高，而IL-4显著降低，IFN-γ与IL-4的比值显著升高，说明炎症反应时，机体的免疫是Th2占主导，而谷氨酰胺的添加可以改变这种状况，使Th1与Th2趋于平衡。金其贯和冯美云（2005）报道，每天给大负荷训练的大鼠灌喂1.5 g/kg体重的谷氨酰胺，可以缓解由于大负荷运动引起的免疫抑制，谷氨酰胺添加显著提高大鼠血清中IL-2的量、显著降低sIL-2R（可溶性白细胞介素受体-2）的量。sIL-2R是重要的免疫封闭因子，高含量的sIL-2R与细胞膜上的IL-2R竞争性地与IL-2结合，抑制IL-2的正常活性，抑制T淋巴细胞的增殖反应。

4 谷氨酰胺调节免疫的机制

4.1 谷氨酰胺对细胞凋亡的调节 淋巴细胞的凋亡与许多信号蛋白有关，Fas，Bcl-2，caspase 蛋白都是参与细胞凋亡的信号蛋白。Chang等（2002）研究发现，对激活状态下的淋巴细胞培养液中添加2 mmol/L的谷氨酰胺可以显著下调Fas的表达，可以显著上调Bcl-2的表达。Fas受体是细胞死亡受体家族成员，它与Fas配体（FasL）结合引发受体寡聚化，促使其周围胞质区域衔接蛋白（FADD和DAXX）聚集。FADD衔接蛋白与受体结合同时募集caspase 8形成死亡诱导信号复合体。Bcl-2的内源表达可以合成抗凋亡蛋白 （如Bcl-2a、Bcl-x1、Bcl-w等），这些蛋白是抑制淋巴细胞凋亡的信号分子。Chang等（2002）在由佛波酯（PMA）和离子霉素（ionomycin）共同激活的 T淋巴细胞中添加2 mmol/L的谷氨酰胺，结果发现，淋巴细胞的caspase-3和caspase-8活性显著降低。Carneiro等（2006）报道，在激活的肠上皮细胞T84培养液中添加谷氨酰胺或者丙氨酰谷氨酰胺都可以显著降低caspase-8的活性，抑制细胞的凋亡。Fan等（2009）报道，给烧伤老鼠灌喂谷氨酰胺可以显著降低caspase-3的活性、肠道集合淋巴结中淋巴细胞的凋亡率。caspase-3主要是使染色体凝聚断裂，而casapase-8属于效应类casepase，此蛋白经自身酶切激活作用于其他casepase而引起级联放大效应，此级联效应在细胞凋亡的最后阶段达到顶峰时，诱导细胞的程序化凋亡，这两个基因表达下调说明谷氨酰胺能够抑制T淋巴细胞的凋亡。

4.2 谷氨酰胺对热应激蛋白的调节 热应激蛋白（HSP）是机体受到温度、机械性、化学性、代谢性应激时迅速出现的一组蛋白质。热应激蛋白可以辅助细胞内正常蛋白质的折叠和移位，防止和降低应激对细胞的损伤作用。Hayashi等（2002）报道，对小鼠颈静脉注射3%的谷氨酰胺可以显著提高炎症小鼠心脏、肺脏、肝脏细胞中HSP70的表达。Oehler等（2002）研究发现，热应激可以提高淋巴细胞中HSP相关基因的表达量，应激组比未应激组提高两倍。HSP的表达量与培养液中谷氨酰胺的量有关，当谷氨酰胺浓度从125 μmol提高到500 μmol时，HSP表达量提高40%，但浓度从500 μmol提高到 2000 μmol时，HSP 表达量仅提高 15%。 Singleton和 Wischmeyer（2007）通过用HSP蛋白基因敲除小鼠为模型，研究谷氨酰胺对烧伤小鼠的影响，研究发现，对于野生型小鼠添加0.75 g/kg的谷氨酰胺可以提高淋巴细胞中HSP的表达，被敲除HSP 70蛋白基因的小鼠添加谷氨酰胺后淋巴细胞中HSP较低，野生型小鼠未添加谷氨酰胺组淋巴细胞中HSP表达量也比较低。Eliasen等（2006）研究发现，受到热应激后单核细胞在谷氨酰胺缺乏的培养基中培养，HSP70显著降低，而Gln-tRNA保持不变，通过对mRNA稳定性检测发现，mRNA稳定性显著降低。该试验表明，单核细胞在缺乏谷氨酰胺时对热应激的抵抗能力下降是由于其转录后mRNA稳定性降低而引起的。

Singleton等（2007）通过用 HSP蛋白基因敲除小鼠为模型，研究谷氨酰胺对烧伤小鼠的影响，研究发现，添加谷氨酰胺可以显著降低野生型小鼠NFkB活性，显著降低野生型小鼠中致炎性细胞因子的表达，但谷氨酰胺的添加对于HSP基因缺失的小鼠没有作用。该试验说明，谷氨酰胺对NFkB的调节与HSP基因有关。

4.3 谷氨酰胺对细胞氧化还原状态的调节 核转录因子NFkB是由Sen等（1986）从B细胞核提取物中发现的一种能与免疫球蛋白k轻链基因的增强子kB序列特异性结合的蛋白因子。现已证实，其广泛存在于真核基因，能与多种细胞基因启动子或增强子序列特定位点发生特异性结合而促进转录和表达。NFkB是促炎症基因表达的枢纽之一，可以诱导一些与炎症相关的细胞因子如TNF-α、IL-1β等的表达。在未受刺激的情况下，NFkB主要存在于细胞质中，与IkB结合。当细胞受到外界刺激时，IKK中的Ikkα发生磷酸化被激活，引起IkB磷酸化并且与NFkB分离。NFkB与IkB分离之后，活性增加，进入细胞核内促进某些细胞因子的转录和表达。

谷氨酸、半胱氨酸、甘氨酸是谷胱甘肽的合成前体，添加谷氨酰胺可以提高细胞GSH∶GSSG（氧化型谷胱甘肽）的比例，GSH∶GSSG是反映细胞氧化还原状态的重要指标，Manhart等（2001）添加谷氨酰胺可以显著缓解脂多糖应激对肠道淋巴结淋巴细胞谷胱甘肽合成的影响，提高了谷氨酰胺处理组谷胱甘肽的含量。

谷氨酰胺对炎症反应中NFkB调节可能是通过对免疫细胞内谷胱甘肽的调节来实现的。细胞氧化还原状态的改变会激活NFkB产生与炎症相关的细胞因子 （Toledano和 Leonard，1991）。 Accaoui等（2000）研究发现，在γ-谷氨酰转肽酶过量表达的转基因细胞模型中，谷胱甘肽的含量显著下降，而NFkB的活性显著升高。Singleton等（2005）给肠结扎穿孔诱导的脓血症小鼠添加0.75 g/kg的谷氨酰胺，研究发现，添加谷氨酰胺可以显著降低小鼠肺脏中NFkB的活性（P＜0.001）、IL-6的表达量（P＜0.01）和 TNF-α的表达量（P＜0.01），谷氨酰胺添加组IkBα的表达量显著高于未添加组。

4.4 谷氨酰胺对NO的调节 NO是机体防御中重要的信号分子和抑菌物质，有研究表明，谷氨酰胺对巨噬细胞与中性粒细胞生成NO有重要的作用。Bellows和Jaffe（1999）在用脂多糖应激的大鼠巨噬细胞培养液中添加不同浓度的谷氨酰胺，结果发现，谷氨酰胺的添加可以显著提高亚硝酸盐的产量，且亚硝酸盐的产量与谷氨酰胺添加量有关。Lagranha等（2005）研究发现，在大鼠日粮中添加1 g/kg体重的谷氨酰胺可以缓解过度运动对大鼠中性粒细胞免疫力的抑制，可以使中性粒细胞中亚硝酸盐的含量提高40%。亚硝酸盐是NO的代谢产物，添加谷氨酰胺后亚硝酸盐的含量增加，说明谷氨酰胺对巨噬细胞、中性粒细胞产生NO有促进作用。

正常情况下，NO是由精氨酸在NO合成酶催化下产生的，但当机体持续应激或精氨酸缺乏的情况下，可以激活精氨酸内源合成途径，谷氨酰胺作为前体参与精氨酸的合成从而促进NO的合成。 Murphy和 Newsholme（1998）研究发现，在精氨酸缺乏的情况下，单核细胞可以利用谷氨酰胺生成NO。

4.5 谷氨酰胺对生长激素的调节 Welbourne等（1995）报道，口服谷氨酰胺可以引起生长激素的分泌。刘涛（2002）研究发现，在断奶仔猪日粮中添加1%的谷氨酰胺，断奶2 d时试验组生长激素浓度是对照组的3.34倍，试验组生长激素浓度在断奶两周内均显著高于对照组。生长激素是机体内调节生长及蛋白沉积的重要激素，但近年来的研究也发现，生长激素在免疫功能的调节中起着重要的作用。生长激素对淋巴细胞的作用分为直接和间接作用，间接作用主要是通过IGF-1来实现的，由于淋巴细胞上有大量生长激素和IGF-1受体，生长激素可以使这些受体作用于淋巴细胞，从而促进淋巴细胞的增殖分化 （Welniak等，2002）。

5 存在的问题和今后研究的方向

目前，已经有大量研究证明谷氨酰胺对机体免疫功能的调节有重要的作用，但这些研究大多集中在淋巴细胞的增殖与分化、细胞因子和免疫球蛋白的分泌等作用效果上。虽有少数关于AMPK、PKC、mTOR方面的报道，但具体的调节机制还不清楚。大量研究显示，谷氨酰胺对烧伤、脓血症、微生物侵袭等病理状况下机体免疫功能的调节有一定的效果，但关于谷氨酰胺添加量和安全性的问题还没有比较确定的结论。

现阶段谷氨酰胺的研究和应用大多还集中在临床医学方面，在畜牧生产方面研究较少。断奶应激对仔猪免疫系统的损伤较大，是影响仔猪生产的主要因素之一。因此谷氨酰胺在断奶仔猪的饲养上应用的潜力较大。但是谷氨酰胺价格昂贵、稳定性差等缺点限制了其在生产上应用推广，因此在生产上要广泛地推广和使用谷氨酰胺还需要进行大量的研究工作。

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