Th17在原虫感染免疫中的作用

张 蕾,汪 明

(中国农业大学动物医学院国家动物寄生原虫实验室,北京 海淀 100193)

Th17细胞是一类新发现的CD4+T细胞亚群,参与机体的免疫应答,介导炎性反应,已经成为近期的研究热点。Th17细胞介导的免疫涉及抵抗胞外菌感染、介导慢性炎症、参与自身免疫病和肿瘤发生[1],但近来的研究表明,Th17细胞在原虫感染过程中也扮演重要角色。原虫病是危害人类及动物健康的一类重要的寄生虫病,有关原虫感染过程中机体免疫系统应答的研究是研究原虫感染和寻求预防治疗对策的新领域,本文主要综述 Th17细胞在原虫感染中作用的研究进展。

1 Th17细胞概述

在机体的适应性免疫应答中,CD4+T细胞作为效应T细胞的重要成员之一,参与免疫应答的各个阶段,协调固有免疫和适应性免疫系统的功能活性,并在免疫调节中发挥着关键作用。根据产生细胞因子和生物功能的不同,传统上将CD4+T细胞分为Th1和T h2两类亚群:Th1细胞分泌IFN-γ和IL-12,清除胞内病原微生物;Th2细胞分泌IL-4、IL-5和IL-13,清除细胞外病原微生物并参与变态反应。IFN-γ和IL-4相互拮抗,调控 T hl和Th2细胞的扩增和功能。这种Thl/Th2模式直到2005年被打破,新发现了一类新的CD4+T细胞亚群,以分泌 IL-17为主,被命名为Thl7亚群。

1.1 Th17细胞的发现 T hl7细胞的发现源于自身免疫性疾病的研究。以往研究认为自身免疫病是由Thl细胞介导,后来在对EAE的研究中发现,敲除IL-12或IFN-γ基因后,小鼠炎症反应非但没减轻反而加剧,且在患病小鼠中枢神经系统中发现有大量分泌IL-17的CD4+T细胞浸润。后来人们在研究这群细胞的分化发育过程中发现,分泌IL-17的CD4+T细胞是一类不同于 Th1和Th2的细胞亚群,命名为T hl7细胞。

2 Th17细胞在原虫感染中的作用

2.1 Th17细胞在弓形虫感染中的作用 弓形虫(Toxoplasma)可侵犯除红细胞以外的任何有核细胞,所导致的弓形虫病(Toxop lasmosis)是一个世界性的公共卫生难题。

2005年,Kelly等人首次证明IL-17/17R介导的信号在宿主抗感染免疫中发挥关键性作用。研究发现IL-17R缺陷的C57BL/6小鼠感染弓形虫后死亡率显著提高,Kelly认为这与在感染早期感染部位缺乏嗜中性粒细胞的聚集有密切关系。IL-17/IL-17R信号能够促进嗜中性粒细胞的发育、移行及活化,且嗜中性粒细胞能够有效清除寄生虫,减轻后期适应性免疫应答的负担。IL-17通过结合IL-17R介导趋化因子MIP-2的产生从而招募嗜中性粒细胞聚集,这些结果说明IL-17也参与了鼠弓形虫感染的宿主防御反应[2]。

2010年,Guiton等人研究发现,IL-17R信号途径对感染弓形虫的C57BL/6小鼠是有害的。IL-17R缺陷小鼠的回肠炎症状减轻(没有出现肠道的广泛坏死和出血),存活时间明显延长,原因是IL-17R缺陷小鼠感染过程中在感染部位嗜中性粒细胞聚集减少,从而减轻了病理进程。用IL-17A抗体中和试验也能降低炎症反应,延长感染小鼠的存活时间,原因可能是由于IL-17A功能的抑制能使IL-10和IFN-γ产量增加,从而增强的小鼠抵抗弓形虫感染的能力[3]。综上所述,IL-17介导的应答可能具有保护性和致病性双重作用,两者的平衡决定着感染的发展。

2006年,Stumhofer等人发现IL-27R受体缺陷小鼠感染弓形虫后的IL-17的表达量显著增加,诱导了更为严重的脑炎症状。IL-27通过抑制 Th17细胞的发育来抑制弓形虫诱导的慢性中枢神经系统炎症的发生[4]。

2.2 Th17细胞在疟原虫感染中的作用 疟原虫(Plasmodium)引起的疟疾仍然是严重威胁人类健康的重要传染性疾病之一,据估计全球每年约有5亿人感染疟疾,约有数百万人死于疟疾。随着恶性疟原虫抗药性不断扩大,目前仍无特效药物和疫苗预防感染。

2009年,Shibui等人发现伯氏疟原虫(Plasmodium berghei)感染早期,IL-17从感染后第5天表达量就开始下降且持续下降,这表明IL-17既不参与抗疟原虫感染的保护作用,也不参与疟原虫感染所致的早期死亡[5]。

2010年,Findlay等人证明了在疟原虫感染中IL-27R信号通路对效应性T细胞功能的调控起到了关键性作用。研究发现IL-27R缺陷小鼠(WSX-1)对伯氏疟原虫高度敏感,导致了严重的肝脏损伤[6],推测是因为IL-27是Th17信号通路的一个负调节因子,IL-27R缺陷加剧了 Th17型应答对组织的损伤。

2.3 Th17细胞在锥虫感染中的作用 锥虫(Trypanosoma)是一类具有广泛宿主的血液寄生原虫,主要通过水蛭和吸血昆虫传播,流行于亚洲、非洲、美洲,对人类的健康和畜牧业的发展造成较大的危害。

2010年,Miyazaki等人证明,IL-17对宿主抵抗枯氏锥虫(Trypanosoma cruzi)急性期感染具有保护作用。研究发现IL-17A-/-小鼠存活率降低,虫血症炎症加剧,而且出现了多器官衰竭的现象。IL-17A-/-小鼠产生的 IFN-γ、IL-6和 TNF-α水平也显著低于对照组。这些结果提示,IL-17A缺陷损伤了杀伤枯氏锥虫的免疫细胞的活化[7]。同时,Mou等人也发现刚果锥虫(Trypanosoma Congolense)感染小鼠的脾细胞和肝细胞都能产生IL-17,血清IL-17的水平在感染小鼠中也显著上调。而且,IL-17处理小鼠能够更迅速地控制寄生虫感染,产生的虫血症的高峰也较低。这些结果都说明了Th17应答在刚果锥虫(Trypanosoma Congolense)感染过程中对宿主起到免疫保护的作用[8]。

2.4 Th17细胞在利什曼原虫感染中的作用 利什曼原虫(Leishmania)是一种通过白蛉传播的专性细胞内寄生的鞭毛虫,可寄生于人和哺乳动物内脏引起人畜共患的利什曼原虫病(Leishmaniasis),又称为黑热病。利什曼原虫侵染宿主后在巨噬细胞内大量增殖,同时导致肝脾和淋巴结肿大受损。该病呈世界范围行,2000年WHO报告全世界有1200万黑热病患者,每年新发病例在200万人以上,另外有3.5亿人面临着感染威胁[9]。

2006年,Vasquez等人发现IP-10处理小鼠在感染了亚马逊利什曼原虫(Leishmania amazonensis)后IL-17被上调了3倍,后来很多的研究表明在利什曼原虫感染都能够检测到的 IL-17的上调。2007年,Xin等人发现用L.am azonensis前鞭毛体感染的树突状细胞能够优先诱导一类新型的IFN-γlowIL-10highIL-17highCD4+T细胞,但作为 Th17发育的关键性因子IL-23在感染过程中并没有检测到,作者认为在此感染过程中IL-17-producing CD4+T细胞的发育是通过一种IL-23非依赖途径的[10]。

2009年,Kostka等人较为全面地研究了IL-17在硕大利什曼原虫(Leishmania major)感染过程中的作用。研究发现在L.major能够刺激树突状细胞分泌IL-23,从而诱导Th17分化而分泌IL-17,IL-17具有强大的招募嗜中性粒细胞的作用,嗜中性粒细胞的招募能够调控疾病的进程[11]。但完全缺失Th17应答也会影响到宿主的保护性免疫。

同年,Anderson等人发现IL-27对于CD4+T细胞的发育中具有多重作用。在L.major感染过程中,IL-27能够促进Th1和Th2的发育,阻断不适宜的Th17细胞的发育,从而在维持免疫应答和发生病理变化两者平衡中发挥关键性的作用[12]。

2010年,Wu和Lapara等人分别发现CpG和LPS都能够诱导Th17的产生,而这两种刺激剂都是Toll样受体公认的配体,暗示了Toll样受体和Th17应答之间可能存在相互调节的作用。

2.5 Th17细胞在其他原虫病感染中的作用 球虫病(Coccidiosis)是危害养禽业的一类重要的寄生性原虫病,主要是由艾美耳属的 7种球虫引起的。2006年,Hong等人发现在堆型艾美耳球虫(Eimeria acervulina)感染后第1天就能检测到IL-17上调,在第5天能够上调至2020倍,在感染后第10天仍然能够检测到高水平的IL-17。在柔嫩艾美耳球虫(Eimeria.tenella)感染后第10天能够检测到IL-17被上调了3倍。在Lillehoj的研究中也有类似的结果[13]。2007年,Rudner等人发现 IL-23和IL-17参与宿主对卡氏肺孢子虫(Pneumocystis carinii)的抗感染保护性免疫[14]。

3 结语及展望

Th17作为一种新的辅助性T细胞亚群,在防御胞外细菌感染、介导慢性炎症和自身免疫性疾病等过程中发挥重要作用。越来越多的研究表明,Th17细胞在原虫感染免疫中发挥着重要作用,早期能够迅速有效地招募嗜中性粒细胞至感染部位,从而有效地清除进入宿主体内的原虫,但过度的Th17免疫应答也会加剧宿主的炎症性病理损伤并阻碍病原体的清除。Th17细胞发现较晚,在原虫感染过程中的作用更处于起步阶段,在原虫感染过程的发生以及调节机制还有待进一步研究。这些研究将为原虫病的防治提供了新的免疫学方法和思路,即根据宿主机体免疫应答状态、原虫感染的强度的不同,在寄生虫感染早期可适当地促进Th17细胞的免疫应答以提高宿主减虫率,在感染晚期可适当地抑制Th17细胞的应答以减轻宿主免疫病理反应及组织损伤。

[1]Weaver C T,Harrington L E,Mangan P R,et al.Th17:an effector CD4 T cell lineage with regulatory T cell ties[J].Immunity,2006,24(6):677-688.

[2]Kelly M N,Kolls J K,Happel K,etal.Interleukin-17/interleukin-17 receptor-mediated signaling is importantfor generation ofan optimal polymorphonuclear response against Toxoplasma gondiiinfection[J].Infect Immun,2005,73(1):617-621.

[3]Guiton R,Vasseur V,Charron S,et al.Interleukin 17 receptor signaling is deleterious during Toxoplasma gondii infection in susceptible BL6 mice[J].J Infect Dis,2010,202(3):427-435.

[4]S tum hofer J S,Lauren ce A,Wilson E H,eta l.Interleukin 27 negatively regulates the developmen t of interleukin 17-p roducing T helper cells during chronic inflamm ation of the central nervou s system[J].Nat Im munol,2006,7(9):937-945.

[5]Shib ui A,Hozumi N,Shiraishi C,et a l.CD4(+)T cell response in early erythrocy tic stage malaria:Plasm odiu m berghei infection in BALB/c and C57BL/6 mice[J].Parasitol Res,2009,105(1):281-286.

[6]Findlay E G,Greig R,Stumhofer J S,eta l.Essentialrole for IL-27 recep tor signaling in p reven tion of Th 1-mediated immunopath ology du ring malaria infection[J].J Immu nol,2010,185(4):2482-2492.

[7]Miyazaki Y,Ham ano S,Wang S,eta l.IL-17 is necessary for host protection again st acute-phase Trypanosoma cruzi infection[J].J Imm unol,2010,185(2):1150-1157.

[8]Mou Z,Jia P,Kuriakose S,et al.Interleukin-17-mediated control of parasitemia in experim ental Trypanosoma congolense infection in mice[J].Infect Imm un,2010,78(12):5271-5279.

[9]Nicolas L,Prina E,Lang T,et al.Real-time PCR for detection and qu an titation of leish mania in mouse tissues[J].J Clin Microbiol,2002,40(5):1666-1669.

[10]Xin L,Li Y,Soong L.Role of interleukin-1b eta in activating the CD11 c(high)CD45RB-dendritic cell sub set and priming Leishmania amazonen sis-specific CD4+T cells in vitro and in vivo[J].Infect Immu n,2007,75(10):5018-5026.

[11]Lopez K S,Dinges S,Griew ank K,eta l.IL-17 promotes p rogression of cu taneou s leish maniasis in su sceptib le mice[J].J Immunol,2009,182(5):3039-3046.

[12]Anderson C F,Stumh ofer J S,Hun ter C A,etal.IL-27 regulates IL-10 and IL-17 from CD4+cells in nonhealing Leish mania major infection[J].J Imm unol,2009,183(7):4619-4627.

[13]Hong Y H,Lillehoj H S,Lilleh oj E P,etal.Changes in immune-related gene expression and in testinal lymph ocyte subpopulation s following Eimeria maxima infection of chick ens[J].Vet Im munol Immun opathol,2006,114(3-4):259-272.

[14]Ru dner X L,Happel K I,Young E A,et al.Interleu kin-23(IL-23)-IL-17 cytokine axis in murine Pneumocy stis carinii infection[J].Infect Im mun,2007,75(6):3055-3061.