兽用原料药生产GMP验收应关注的要点

阚鹿枫

（中国兽医药品监察所，北京 海淀 100081）

兽用原料药系指以化学合成、DNA重组技术、发酵、发酵产品再进行化学加工、酶反应等方法获得或从天然物质中提取制得。兽用原料药生产的一般特点是：（1）生产流程长、工艺复杂。（2）每一产品所需的原辅材料种类多，许多原料和生产过程中的中间体是易燃、易爆、有毒或腐蚀性很强的物质，对防火、防爆、劳动保护以及工艺和设备等方面有严格的要求。（3）通常涉及纯化过程，微量的杂质可能会引起严重的毒性反应，因此强调工艺中对杂质的控制。（4）物料净收率很低，副产品多，三废也多。（5）原料药生产中的溶剂可以回收再利用。

本文对兽用原料药生产质量管理规范（GMP）现场验收时原料药的生产环境、偏差、物料、生产管理等应关注的几个方面进行探讨，我国现行的兽药GMP中对这些方面没有做出直接的标准要求，这就给兽药生产企业处理相关问题带来一定的难度和困惑。值得我国在修订GMP规范和验收标准时采纳。

1 原料药生产环境和设施

我国兽用原料药分为无菌原料药和非无菌原料药，对于精制、干燥、包装生产环境的空气洁净度级别要求为：法定兽药质量标准中列有无菌检查项的原料药，其暴露环境应为万级背景下局部100级；其它原料药的生产暴露环境不低于30万级。非无菌原料药生产过程中，粗品的反应、浓缩液、活性炭、溶剂、外包和清理等工序在一般生产区，其他工序应置于30万级区域内，这些在洁净区的工序包括过滤、结晶、分离、干燥、过筛、混粉、内包装等。无菌原料药生产过程中，抗生素浓缩液、冻干液、粗品、活性炭、溶剂、玻瓶或铝瓶的粗洗、纯化水和注射用水的制备、标签和外包装在一般生产区，反应液过滤及瓶和塞的精洗和干燥灭菌应置于10万级净化区，结晶、分离、干燥和瓶塞的冷却应置于万级净化区内，而无菌原料药的开口工序如过筛、混粉、装瓶应置于万级环境下局部百级净化区内。

2 原料药生产管理的要点

原料药生产的精制工序是生产管理的重点，该工序包括精滤、结晶、分离和检验。原料药精制脱色后必须过滤，将滤液压入或抽入洁净区的结晶罐内。生产过程随时检查滤液是否澄清。开始收集的滤液须重新过滤，确认无漏炭现象后，方可连续过滤。该工序要严格检查过滤器及滤材是否符合工艺要求，并制订清洗规程，做好记录；在结晶工序应按工艺要求严格控制结晶浓度、温度、酸碱度等工艺参数，根据生产品种不同的具体要求，制定结晶周期及降温曲线等；分离方法包括离心甩滤、板框过滤、溶媒萃取、树脂吸附及浓缩等，根据工艺要求确定分离方法和洗涤溶剂的标准，控制洗涤次数及溶剂用量，分离过程中应采取相应措施防止溶媒或气味的扩散。原料药生产的干燥工序包括干燥、粉碎、混粉、检验。根据物料性质选用不同干燥方式及设备，严格控制各项工艺参数，定期验证干燥温度的均匀性，采用箱式干燥时，烘盘宜为不锈钢材质，烘布不掉纤维。进烘箱自上而下，出烘箱自下而上，防止异物落入，并定时翻烘。定期清洗烘盘、布，且做好记录。粉碎和混粉工序要严格检查筛网情况，应有有效的捕尘设施，混粉要均匀。

3 生产管理中偏差的处理

偏差是指与既定的标准、规定、条件、安全、环境等控制参数不相符的情况，包括原料药生产的全过程和各种相关影响因素。引起偏差的原因大致分为三类，第一类与生产企业相关的硬件水平有关，主要是受到设施设备及其系统性能、生产线内在稳定性的限制；第二类与工艺规程本身的优良程度有关；第三类与生产企业日常操作的规范性有关。生产企业对于偏差的处理应根据GMP原则制定适当的偏差处理程序，质量负责人对偏差处理负有监督责任，对偏差及产生原因隐瞒不报或未经批准私自进行偏差处理的行为制订惩罚性条款，企业对相关人员进行与偏差处理相关的培训，对所有的偏差应进行调查，处理、纠正和预防措施完成情况应该有完整的记录和规范格式的偏差报告单。出现偏差的相关批次产品的生产、质量记录及批记录审核表上应有偏差的记载，偏差调查的档案应完整。对偏差的影响进行风险评估，建议将偏差进行分级处理，对出现偏差的产品是否能进行返工或复检进行评估，进行返工或复检的产品在放行前需要进行稳定性考察。

4 尾料、返工和重新加工

在我国，许多兽用原料药生产企业在厂房设施和设备建设过程中没有经过准确测试和验证，而且产品不断更换，批的定义比较混乱，各个工艺环节硬件的生产能力不能很好匹配，导致产品尾料不断产生。尾料的处理，我国兽药GMP和药品GMP没有规定，Q7A是允许多个批次的尾料混合在一起作为新的一批的产品，但必须证明每一批产品都是合格的，在包装上也必须标明混批的所有批次的批号。在混批操作时，必须按照规程返回“总混”工艺进行“返工”。尾料混合形成批次的有效期应该以最早生产出的一批为准。“返工”是将不符合质量标准的原料药或中间体返回到工艺中，通过重结晶或其他适当的化学或者物理处理步骤（如：蒸馏、过滤、层析、研磨等）进行重新处理。大多数情况下返工是通过精制工艺或物理纯化工艺。“重新加工”是通过一个或多个步骤对不符合标准的原料药或中间体经常处理，使其达到质量标准。返工或重新加工的过程可能会引入新的杂质，我国绝大部分兽用原料药生产企业没有建立杂质控制标准，原料药品种的生产过程中不能确定杂质的生成和衍变路线，中间体检测中没有控制杂质的限度，但微量的杂质可能会引起严重的毒性反应，因此，对于返工或重新加工的过程会引入新的杂质的可能性应该做深入的研究，与既定工艺所产生的杂质分布进行比较，并对其进行监控。

5 物料与溶媒回收、环保

在Q7A中，原料药生产的物料涉及“起始物料”和“关键物料”。原料药的起始物质多数是化工产品，通常没有药用标准，在起始物料加入到反应过程之后的一切合成步骤都要进行GMP管理。原料药生产过程中，关键物料指的是应当受到特殊管理的物料，起始物料由于其重要性，应当属于关键物料，关键物料还包括对产品质量起重要影响的原料，比如精制过程使用的物料和溶剂。关键物料的检验项目应当完整地反应出原料的属性、含量、杂质情况等，应该建立对关键物料的供应商审计和评估体系。

溶剂和母液回收是原料药生产过程中非常常见的操作。在我国兽药GMP中没有规范限定溶剂和母液回收，生产企业往往根据自己的实际情况自行决定。Q7A中对于溶剂和母液回收是允许的，只要回收的方法进行了核准和验证，而且回收的物料应符合使用的标准。

环保条件对于原料药生产企业很重要，原料药生产中使用或产生大量的易燃、易爆、有害的物质，生产及贮存的厂房设施要符合国家有关规定，验收过程也应对环保设施进行处理量的推算，生产过程中产生的“三废”也要符合国家排放标准。

［1］中华人民共和国国务院令第404号.兽药管理条例［S］.

［2］中华人民共和国农业部令第11号.兽药生产质量管理规范［S］.2002.

［3］中华人民共和国卫生部令第79号.药品生产质量管理规范［S］.2010.

［4］汪敏.中国GMP与欧盟GMP-ICH Q7的比较［J］.中国药事，2008，22（12）：1118-1121.

［5］ICH Q7AGood Manufacturing Practice Guidance for Active Pharmaceutical Ingredients［EB／OL］.http：／／www.fda.gov／CDER／guidance／4286fnl.pdf.2008-3-16.

［6］国家食品药品监督管理局药品认证中心.国内外药品GMP对比调研报告（一）［J］.中国药事，2008，22（10）：76-88.

［7］张龙涛，梁毅.我国GMP与ICH Q7A的对比分析［J］.西安药学杂志，2009，24（3）：218-220.