临床药师参与卡马西平致重症型多形红斑1例的临床实践

吝战权，关欣，沈司京，李晓京，韩淑玲，王宽婷（.北京大学首钢医院药剂科，北京市0044；.北京大学首钢医院风湿免疫科，北京市 0044）

卡马西平可作为抗癫痫药、神经科用药以及精神科用药，临床使用广泛。作为神经科用药，卡马西平对许多神经疾病有效，如可防止原发性三叉神经痛的突发作用，也可用于缓解各种病症中出现的神经性疼痛。其不良反应多见，涉及全身多个组织和系统，尤以皮肤及其附件损害最为多见[1]。重症型多形红斑是其引起的严重不良反应之一，临床发生率小于1/10 000。本院皮肤科曾收治该型病例1例，经规范治疗，患者基本痊愈出院[2]。该病例以白塞病收治于本院风湿免疫科，后确诊为卡马西平引起的重症型多形红斑，进行治疗11 d后病愈出院，现报道如下。

1 患者资料

患者，男，52岁，汉族，主因“发热伴全身皮疹，双眼红3天”于2010年12月20日入院。患者2月前因慢性炎症伴多发小脓肿形成（左侧顶叶）行开颅手术，术后服用奥拉西坦、头孢呋辛、盐酸曲马多、二十五味珊瑚丸（因不适服药1 d）。近10天口服卡马西平片，每次10 mg，每8 h 1次。3 d前无明显诱因出现发热，体温最高达40℃，伴畏寒、寒战，同时出现口腔黏膜大量疱疹，吞咽困难，伴双眼红，有大量脓性分泌物，随后出现全身散在红斑丘疹，逐渐增多，遍布颜面、头皮、四肢、躯干，感疼痛，轻微瘙痒，尼氏征阴性，无关节肌肉疼痛。于门诊眼科诊为结膜炎，给予妥布霉素滴眼液、利巴韦林滴眼液点眼治疗。起病以来，进食、睡眠差，二便正常。

入院查体：体温38.5℃，脉搏84次/min，呼吸20次/min，血压150/80 mmHg（1 mmHg＝133.322 Pa），颜面、躯干、四肢见大量红斑、水疱，呈靶形损害，球结膜充血，口腔黏膜广泛糜烂、结痂，伸舌居中，咽充血，双肺呼吸音略粗，未闻及干、湿音，外阴可见黏膜糜烂结痂。

2 诊疗过程

患者入院首日请眼科、皮肤科会诊，眼科诊为双眼结膜炎，皮肤科提示为重症型多形红斑，风湿免疫科提示白塞病不除外。查血常规：白细胞（WBC）7.1×109·L－1，中性粒细胞比率（NEC%）78.2%，尿、便常规阴性，凝血基本正常，血沉（ESR）27 mm·h－1，生化除尿酸（UA）452 mmol·L－1、C-反应蛋白（CRP）82.94 mg·L－1外，余正常。行注射用阿莫西林钠/克拉维酸钾2.4 g，每日2次，联合左氧氟沙星注射液0.3 g，每日2次，静脉滴注抗感染，注射用甲泼尼龙琥珀酸钠80 mg，每日1次，静脉滴注激素冲击，水、电解质补充及其他对症治疗。

患者入院第3天，病情基本平稳，无新发皮疹。临床药师查房，在征得患者同意的情况下，对患者全身患病部位进行拍照，留取病况资料。经资料查阅，并与皮肤科专家论证，结合患者现病史及用药历史，在征求风湿免疫科主任意见下，同意诊为高度怀疑卡马西平引起重症型多形红斑。同时提请加强对患者可能感染细菌的培养，如皮肤黏膜分泌物培养和血培养，并强调临床加强抗感染治疗，防止疾病恶化。过敏原检查结果已出，提示卡马西平过敏，实验室检查已行病毒四项、荧光免疫及有关免疫抗体检查，基本排除相关疾病。

患者入院第4天，临床药师查房，确认患者病情基本得到控制。期间患者诉近3日出现发作性呃逆。药物治疗改为头孢哌酮钠/舒巴坦钠3 g，每日2次，联合硫酸异帕米星注射液400 mg，每日1次，静脉滴注抗感染，注射用甲泼尼龙琥珀酸钠剂量减为40 mg，每日1次，静脉滴注治疗。盐酸异丙嗪注射液及盐酸甲氧氯普胺注射液治疗呃逆效果不佳，临床药师建议餐前口服多潘立酮片10 mg，每日3次，严密观察患者情况。

患者入院第9天，病情明显好转。与入院第3天收集资料比对，患者面部、四肢、手、脚红斑消褪，躯干部红斑缩小，口腔及眼部症状明显减轻。未再呃逆，建议多潘立酮片停服。对患者进行用药教育，强调：第一，该患者为过敏体质，有脑部肿瘤手术史，今后行药物治疗时应注意过敏情况发生；第二，患者今后就诊时，必须及时告知主管医师卡马西平致重症型多形红斑病史及相关处置史，提请医师注意。入院第11天，患者一般状况良好，激素改为甲泼尼龙片24 mg，每日1次，口服。患者要求回家，经用药教育后，允许次日带药出院，4 d后门诊皮肤科随诊。

3 讨论

3.1 重症型多形红斑与误诊

重症型多形红斑，又称Stevens-Johnson综合征，亦称恶性大疱性多形红斑，其发生通常具有明显的前驱症状，起病急骤、高热，常广泛分布于全身，除特征性的皮损外，急性期常有严重黏膜损害表现，见于口腔、外阴等，受累部位出现水疱、糜烂、溃疡及出血，疼痛；眼部损害常典型，表现为结膜炎、角膜炎或溃疡、巩膜炎、虹膜炎甚至全眼球炎。该疾病的另一特点是往往具有特定的药物促发因素，最常见的有磺胺类药、非甾体类抗炎药（NSAIDs）、别嘌醇和抗惊厥药[3]。由于疾病的多样性以及患者明显的个体差异，初始症状可不典型，如未加注意或无相关经验，容易误诊为其他出疹性疾病，如水痘、麻疹、手足口病[4]、流行性出血热[5]、白塞病等[6]；一旦转为重症型，病情发展迅速且严重，若未进行正确处置，可发展成为中毒性表皮坏死松解症，其死亡率为5%～15%[7]。因此，对疾病的早期诊断显得十分重要。

本病例以可疑白塞病收治于风湿免疫科，入院前及入院后已有该疾病明显的前驱症状，如前患者资料所述，经皮肤科会诊，重症型多形红斑诊断明确。临床药师及时参与患者的诊治过程，从患者的用药史出发，结合现病史，与主要疾病诊治人员研究、探讨，最终达成一致意见，确定了疾病种类，明确了治疗方向，取得了良好的治疗效果。

3.2 卡马西平致重症型多形红斑与基因多态性

随着对疾病本质认识的不断深入，人们发现，越来越多的疾病与免疫因素有关。其中，人类白细胞抗原系统（HLAs）在免疫系统中占有重要地位。HLAs基因位于人类染色体6p21.3，有128个功能性基因，是人类最复杂的遗传多态系统[8]。重症型多形红斑往往为特定的药物促发。目前认为，这些药物产生严重不良反应与多个HLAs相关等位基因有关，包括：B*5801、DRB1*1501、B*1502、B8、A29、B12、DR7、B*5701[9]及 B44[8]等，而这些严重不良反应中有的就包括了重症型多形红斑。

卡马西平的化学结构与三环类抗抑郁药近似，是一种电压依赖性的钠通道阻滞药，其药效学与钠通道的基因多态性有关，中枢血药浓度和外周血药浓度分别与药物转运体和药物代谢酶的基因多态性有关，而其所致重症型多形红斑或中毒性表皮坏死松解症则与HLA-B*1502高度相关（98.3%[8]），即卡马西平致重症型多形红斑或中毒性表皮坏死松解患者，其基因型一定为HLA-B*1502，虽然并非所有基因型为HLA-B*1502的人群使用卡马西平后一定出现这种反应（3%）。并且，这种高度相关性与代谢酶基因多态性无关，与卡马西平引起的轻度斑丘疹（MPE）及药物超敏综合征（HSS）基因无关，因此可以用来预测卡马西平引起的重症型多形红斑或中毒性表皮坏死松解症[10]。值得注意的是，卡马西平诱导的与HLA-B*1502基因相关的重症型多形红斑或中毒性表皮坏死松解症只在亚洲人中表现，而在高加索人中无此现象，其仅与HLA-B44有弱相关[8]。因此，2007年12月12日，美国食品药物管理局（FDA）发布信息，要求亚洲地区在首次卡马西平治疗前应进行HLA-B*1502等位基因检测，检测结果呈阳性的患者不宜使用卡马西平。

3.3 控制感染对于重症型多形红斑治疗的重要性

重症型多形红斑的预后很大程度上取决于继发的二重感染，因此，在进行相关治疗的基础上，早期经验性预防性的抗感染治疗是必需的。控制感染必须坚持边治疗、边培养的原则，并根据临床治疗效果及病原微生物培养结果进行抗菌药物的调整。该病例由于发现、诊断比较及时，同时临床药师坚持进行重点药学监护，对抗菌药物的使用给予指导，并要求反复进行病原微生物培养，最终，抗菌药物的调整与病原微生物培养同步进行，较好地控制了患者感染情况的发生，为疾病的预后打下了良好的基础。

4 结语

本案例中，有比较明显的临床药师参与过程。临床药师参与临床实践的意义体现为3点：其一，参与疾病诊疗活动。对于收治在专科的患者，其疾病的初始表现相对复杂，临床上一时难以形成比较明确的诊断，尤其是当该疾病的临床表现与专科疾病比较相似时，容易产生误诊。临床药师积极参与疾病的诊疗活动，可以在一定程度上对相关科室的诊断意见进行协调和统一，从而给疾病的治疗赢取宝贵的时间。其二，提供药学监护和用药指导。临床药师的长处在于药物的选择和使用。通过对疾病和治疗药物的了解，结合临床实际，临床药师可以及时发现在药物治疗过程中出现的一些问题，并及时进行指导和调整，这种指导和调整的过程可能对疾病的转归起十分重要的作用。其三，患者用药教育。通过参与完整的临床诊治过程，临床药师可以对具体患者的用药情况作汇总分析，提出针对性的患者用药教育，并为其提供今后药物治疗的重要参考意见。总之，该案例中临床药师的成功参与，提示了临床药学与临床医学有机结合的可行性，为摸索临床药师直接参与临床医疗活动的工作模式做了有益的尝试。

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