论肾上腺髓质素与肝藏象的相关性

余雪琴，陈 涛，胡月琴，巩仔鹏

近半个世纪的中医基础理论研究表明，对传统文献整理与理论探讨能使原有理论条理与系统化，但不能改变由象测藏带来的理论笼统与模糊。“有诸内必形于外”，“实现藏象学说由现象描述向本质阐明飞跃”和探索“其功能机制及内在结构”作为中医基础理论发展创新的途径与目标而写入《中医药科学研究发展纲要》(国家中医药管理局，2006)。肝藏象理论的本质研究虽已取得一定进展，但研究局限于某一指标或脏，与临床上藏象学说实际不符，尚不能整体且合理解释肝藏象理论的微观机制。1993年日本学者 Kitamura等［1］从人肾上腺嗜铬细胞瘤组织中分离提取的一种内源性活性肽，即肾上腺髓质素(Adrenomedullin，ADM)。近年来，对其生化特征、组织分布、生物学效应及与疾病的关系进行了广泛的研究，已成为现代医学中调节与代谢相关性疾病发生机制和治疗研究的新靶点。我们结合自己的研究专业从中西两个医学理论体系角度全方位思考ADM的生理病理功能，发现中医肝藏象与其有某种内在的关联性，为中医药肝藏象理论的本质研究提供了新的方向和思考。

1 ADM生物学特性

人ADM基因定位于11号染色体，由52个氨基酸残基组成，其中第16位和第21位的半胱氨酸残基由一个二硫键连接，构成一个环状结构、羧基末端的酪氨酸残基酰胺化。其结构与降钙素基因相关肽(cacalcitonin-gene related peptide，CGRP)和胰腺淀粉样肽(amyli)有一定同源性，被认为是CGRP超家族的成员之一。

ADM受体分子主要存在于高度血管化的组织中，如心脏、肺、肝、脾中，也存在于肌肉、脊髓和大脑中，但肾上腺不存在ADM受体。目前认为，ADM主要通过CGRP1受体和ADM特异性受体(ADMR)发挥其多种生理效应。其受体表型不仅取决于受体本身结构，还受到受体活性修饰蛋白(receptor activity modulation proteins，RAMPs)对降钙素受体样受体(calcitonin receptor-likerecepeor，CRLR)的调控［2～5］。ADM的受体极其调控的复杂性决定了ADM生物学的多样性［6～10］。

2 ADM与肝藏象的关系

2.1 ADM与“肝主疏泄”

人的精神情志活动与肝主疏泄的功能密切相关。《医碥》有“郁则不舒，则皆肝木之病矣”。肝喜调达恶抑郁，功能正常则气机调畅，气血和调，经脉通利，心旷神悦，情绪稳定，精力充沛。反之，情志压抑则郁郁寡欢;肝之疏泄太过则精神亢奋，易心烦易怒、失眠惊惕等。外界精神刺激，气血运行紊乱，影响肝之疏泄。“怒伤肝”，其他情志过激亦多伤及肝。临床治疗中对于情志内伤所致的疾病多采用疏肝解郁法进行治疗。

肝郁气滞证病人大多存在自主神经功能紊乱，近半数以上交感神经亢进。ADM抑制儿茶酚胺的合成，抑制烟碱刺激的儿茶酚胺释放，从而间接抑制交感神经的兴奋性;其升高在精神应激状态下拮抗下丘脑-垂体-肾上腺轴和交感神经系统激活［11、12］。雌激素和甲状腺激素与抑郁症的关系正日益受到关注。雌激素对ADM、5-HT和单胺氧化酶等具有特殊效能。据统计，8%～25.4%抑郁症病人有不同程度的隐性甲状腺机能减退，9% ～20%则抗甲状腺抗体水平提高。毒性弥散性甲状腺肿血浆ADM增高，病情与其浓度正相关。抑郁与脑部血流也有一定关系［13］。ADM在中枢神经系统内作为细胞保护因子，对脑缺血及脑缺氧损伤起保护作用，改善其所导致的精神症状;同时，ADM作为一种神经肽，可预防及治疗脑血管疾病、神经变性、脑衰老和进行性脑病变。数十年来，中医对肝郁证本质的研究从未间歇过，ADM表达异常可能是“肝主情志”的重要方面，可为肝郁证的临床治疗提供新的研究方向。

2.2 ADM与“肝藏血”

《内经》记载“肝主藏血”。所藏血液为养魂、柔筋、充目、华爪，维持人体视觉、运动、精神情志之用。后世关于肝贮藏血液、调节血量的认识来源于此。ADM可通过降低周围血管阻力降低动脉压，不影响心输出量和心率而发挥全身血液动力学效应［2］，又能扩张血管，增加局部血流量。生理状态下，血浆中微量的ADM与一氧化氮(NO)、前列环素(PGI2)和内皮素(ET)等血管活性物质共同作用，调节基础血管张力。ADM强而持久的扩张血管作用在不同的ADM 片段表现也不同［3］。

2.3 ADM与“肝开窍于目”

中医眼科理论认为，肝开窍于目，肝经上达目系，目的视力有赖肝气之疏泄和肝血之濡养。肝主疏泄，其性升发，气机条达，经脉通利，气血精微上达，目得所养，“肝和则目能辨五色矣”。肝藏血，保证失血等应激状态有充足的血液供给脑髓。十二对脑神经中第三对视神经直接调节视觉，只有脑髓供养充足才能更好地维持视觉功能。血为目视最直接的物质基础，肝血盛衰影响视觉功能。除此之外，肝在维持眼的生理功能中的作用，可能还与肾上腺髓质素相关。

眼部虹膜和睫状体的全部组织角膜、血管内皮细胞和视网膜色素上皮细胞均可合成分泌ir-ADM，前房水中也有一定量的 ADM［14、15］。ADM有效扩张视网膜中央动脉(central retinal artery，CRA)，调节眼循环。兔眼玻璃体内注射ADM降低眼内压［14］，高浓度时血-房水屏障受到一定程度的破坏，房水中蛋白含量增加显著，同时剂量依赖性诱发眼部炎性反应［16］。人视网膜色素上皮(RPE)分泌 ADM，并且受到ADM刺激可产生相应的生物学效应。应用外源性 ADM可增加 RPE细胞的数量，明显上调RPE 细 胞 核 转 录 因 子-KB(NF-KB)的 表 达［17］。ADM在青光眼、增殖性玻璃体视网膜病变、眼部肿瘤的发生发展中有着重要作用［18］。

2.4 ADM与“女子以肝为先”

2.4.1 月经方面 张锡纯曰:“月事不行，由于血室不足，而血室为肾之副藏，实借肝气之疏泄以为流通，方书所谓肝行肾之气也。”若肝之疏泄功能不足，不行肾气，则经行衍期、量少;若肝之疏泄太过，则经行早期、量多等。女性天癸既行，皆属厥阴论之。女性生殖系统功能的失调，中医学大多从肝脏论治，诸如疏肝理气、温肝散寒、清肝利湿、调肝活血、养血补肝、调肝利肾等。正是生殖生理病理与肝密不可分的客观联系，所以古人才会从这种客观的联系所表现的现象中总结出“女子以肝为先天”的理论。

现代生理学认为，经血的产生是黄体子宫内膜血管发生痉挛性收缩后出现组织坏死、内膜细胞剥落与流血。ADM作为人类子宫内膜细胞的自分泌因子，可促进内膜细胞3H-TaR的渗入和诱导内膜细胞cAMP的生成，参与内膜血管的增生。ADM参与颗粒细胞发育和细胞孕酮的产生与分化调节。卵巢上有丰富的ADM和其受体表达，排卵期前后ADM浓度升高可能参与成熟卵泡的破裂与卵子的释放。ADM参与月经周期中子宫内膜的周期性变化［19］，其表达变化与循环血中E2水平的相关性比周期各阶段本身更为密切［20］。

2.4.2 生育方面 肝为女子之先天，司经孕产乳，与人类繁衍休戚相关。肝经绕阴器与胞宫至小腹维系二阴。“若肝失疏泄，情伤气郁，枢机不利易致女子经血不调，当孕难孕，胚胎发育迟缓或畸形滑胎死胎”。冲为血海，任主胞胎，冲任二脉与足厥阴肝经相通，隶属于肝。女子的经孕产乳均依赖肝的藏血与疏泄，肝之疏泄正常则气血通畅，经有适时量下，妊娠时胎赖血养，胎体胞衣利下，产后化生乳汁。否则，胎失濡养，妊娠恶阻，甚则难产、胞衣不下、恶露不行、产后乳胀、缺乳或无乳等。

子宫内膜、胎盘与胎儿细胞膜上均有 ADM受体存在，ADM作为维持妊娠的一种激素，从受精卵着床到胎儿分娩的整个过程中均发挥重要作用［21］。肾上腺髓质素 2(adrenomedullin2，ADM2)是 ADM家族的一个新肽［23］，代表一种新的雌激素依赖的垂体中叶衍生的催乳素释放因子，泌乳期脑垂体ADM2转录物显著增加;切除卵巢后垂体ADM2的表达减少90%，经雌二醇或己雌酚治疗脑垂体ADM2的表达增加。另外，ADM2启动基因含有共同的雌激素反应单元序列和经转染垂体的细胞中雌激素治疗能上调启动因子指示活性［24］。此外，ADM在妊高症、PROM、IUGR、早产、羊水过少、卵巢癌等的发生与发展中有重要作用［22、25］。

2.5 ADM与“肝阳上亢”

高血压病(essential hypertension，EH)是临床常见的多因素疾病，其发展极易导致心、脑、肾等脏器的器质性病变和功能损害。多数中医研究者认为，EH的发生与肝脏功能失调有关，分型辨证当以肝为主，如肝阳上亢、肝肾阴虚、肝风痰阻型。肝阳上亢证是高血压病中的常见证型，也是中医肝病的临床常见证型之一，是某些疾病发展到一定阶段所出现的病因、病理、病位、病势的综合表现。据统汁，高血压病中此证约占87.33%，因此该证型的研究对高血压、中风病的防治均有重要意义。

ADM与EH及其并发症关系密切［26～28］。各种原因的EH患者血浆ADM水平升高，且与血压升高的程度呈正相关。ADM广泛地作用于全身血管，以剂量依赖方式引起主动脉舒张降低外周阻力，产生血管扩张和降压作用。其通过增加血管平滑肌细胞中血管活性肽对高血压相关基因表达，抑制有丝分裂原激活蛋白参与调节血管平滑肌细胞增殖，抑制氧化应激诱导的血管损伤［32］。同时扩张肾血管，增加肾小球滤过率，促进钠盐分泌，增加尿量。并且可抑制肾素-血管紧张素-醛固酮系统及抑制下丘脑-垂体-肾上腺轴和交感神经系统。基因重组ADM或基因转染可有效降低血压，改善心室重构，抑制左室肥厚的进展，明显改善尿蛋白、肾素、血管紧张素及醛固酮水平，且延长大鼠生存时间［29～33］。因此在临床上，ADM可以作为评估高血压及靶器官受损严重程度的指标，并可以指导用药及判断预后。亚光等［30］通过微量渗透泵皮下持续给予低氧大鼠ADM，缓解低氧性PH形成，并为今后低氧性PH的治疗提供了一条全新的治疗思路和途径。

3 结语

在五脏六腑中，肝为最要，内伤杂病中肝病首当其冲。肝为“五脏之贼，百病之长”。当代名医岳美中先生亦说:“中医所称之肝，其生理复杂，其病理亦头绪纷繁，所以有‘肝为五藏之贼’、‘肝病如邪’等说法，与临床所见杂病中，因‘肝病致病’者十居六七。”《知医必辨·论肝气》载:“人之五脏，惟肝易动难静。”其他脏有病，不过自某一脏腑的功能异常将会影响其他脏腑的正常功能，也必将影响到全身的功能。ADM作为一种新的活性多肽，广泛分布于人体组织器官，参与人体循环、呼吸、消化、泌尿、内分泌、中枢神经系统和生殖等生理功能的调节。如果从ADM表达变化入手，研究肝在调节与代谢中的作用及其相关性，可能为肝藏象的实质研究提供新的思路，同时也为肝病的诊断和治疗提供新的客观依据。

［1］ Kitamura K，Kangawa K，Kawamoto M，et al.Adrenomedullin:anovel hypotensive Paptide isolated from human phoechromacytmna ［J］.Bioehem Biophya Res Commun，1993，192(2):553-560.

［2］ Aldecoa A，Gujer R，Fischer JA，et al.Mammalian calcitonin receptor-like receptor/receptor activity modifying protein complexes define ealcitonin gene-related peptide and adrenomednllin receptors in Drosophila Schneider2cells［J］.FEBS Lett，2000，471(2-3):156-160.

［3］ Born W，Muff R，Fischer JA.Functional interaction of G proteincoupled receptors of the adrenomedullin peptide family with accessory receptor-activity-modifying proteins(RAMP)［J］.Microsc Res Tech，2002，57(1):14-22.

［4］ Evans BN，Rosenblatt MI，Mnayer LO，et a1.CGRPRCP，a novel protein required for signal transductionat calcitonin gene-related peptide and adrenomedullin receptors［J］.J Biol Chem，2000，275(40):31438-31443.

［5］ Prado MA，Evans-Bain B，Oliver KR，et a1.The role of the CGRP-receptor component protein(RCP)in adrenomedullin receptor signal transduction［J］.Peptide，2001，22(11):1773-1781.

［6］ Shichiri M，Fukai N，Kawamoto M，et a1.Adrenomedullin is an autocrine/paracrine growth factor for rat vascular smooth muscle cells［J］.Regul Pept，2003，112(1-3):167-173.

［7］ Sugo S，Minamino N，Shoji H，et al.Interleukin-1，tumor necrosis factor and lipopolysaccharide additively stimulate production of adrenomedullin in vascular smooth muscle cells［J］.Biochem Biophys Res Commun，1995，207(1):25-32.

［8］ Minamino N，Shoji H，Sugo S，et al.Adrenocortical steroids，thyroid hormones and retinoic acid augment the production of adrenomedullin in vascular smooth muscle cells［J］.Biochem Biophys Res Commun，1995，211(2):686-93.

［9］ Isumi Y，Shoji H，Sugo S，et al.Regulation of adrenomedullin production in rat endothelial cells［J］.Endocrinology，1998，139(3):838-46.

［10］ Tanaka M，Kitamura K，Ishizaka Y，et al.Plssma adrenomedullin in various diseases and exercise-induced change in adrenomedullin in healthy subjects［J］.Intern Med，1995，34(8):728-33.

［11］ Khan S，Michaud D，Moody TW，et al.Effec ts of acute restraint stress on endogenous adrenomedullin levels［J ］.Neuroreport，1999，10(13):2829-2833.

［12］ Shan J，K rukoff TL.Intracerebmventrcular adrenomedullin stimulates the hypothalamic-pituitary-adrenal axis， the sympathetic nervous system and production of hypothalamic nitric oxide［J］.J Neuroendocrinal，2001，13(11):975-984.

［13］ Delvenne V，Goldman S，Simon Y，De Maertelaer V，Lotstra F.Brain hypometabolism of glucose in bulimia nervosa［J］.Int J Eat Disord，1997，21(4):313-20.

［14］ Taniguchi T，Kawase K，Gu ZB，et a1.Ocular effects of adrenomedullin［J］.Exp Eye Res，1999，69(5):467-74.

［15］ Udono T，Takahashi K，Takano S，et a1.Elevated adrenomedullin in the vitreous of patients with proliferative vitreoretinopathy［J］.Am J Ophthalmol，1999，128(6):765-67.

［16］ Clementi G，Floriddia ML，Prato A，et a1.Adrenomedullin and ocular inflammation in the rabbit［J］.Eur J Pharmacol，2000，400:321-326.

［17］ 黄 蔚，王 琳，张玉梅，等.肾上腺髓质素对人视网膜色素上皮细胞表达核转录因子-kB的影响［J］.中华眼底病杂志，2003，19(3):156-159.

［18］ Udono T，Totsune K，Takahashi K，et a1.Increased expression of adrenomedullin mRNA in the tissues of intraocular and orbital tumors［J］.Am J Ophthalmol，2000，129(4):555-556.

［19］ Laoag-Fernandez JB，Otani T，Maruo T，Adrenomedullin is an au tocrine regulator of endothelial gtowth in human endommetrium［J］.Mol Hum Reprod，2000，6(9):811-819.

［20］ Cameron VA，Autelitano DJ，Evans JJ，et al.Adrenomedullin expression in rat ulerus is correlated with plasnma estradiol［J］.Am JPhusiol Endocrinol Meta，2002，282(1):139-146.

［21］ Upton PD，Austin C，Tayfor GM，et al.Expression of adrenomedullin(ADM)and its binding sites in the rat uterus:increased number of binding sites and ADM messenger ribonucleieacidin20-day Pregnant rats compared with nonpregnant rats［J］.Endocrinology，1997，198(2):2508-2514.

［22］ Macri CJ，Martínez A，Moody TW，et al. Detection of adrenomedullin，a hypotensive peptide，in amniotic fluid and fetal membranes［J］.Am J Obstet Gynecol，1996，175(4 Pt 1):906-911.

［23］ Takei Y，Inoue K，Ogoshi M，et al.Identification of novel adrenomedullin in mammals:a potent cardiovascular and renal regulator［J］.FEBS Lett，2004，556(1-3):53-58.

［24］ Chia Lin C，Rob G，Park Jl，et a1.Intermedin(ADM2)functions as a pituitary paracrine factor regulating prolctin release［J］.Mol Endocrinol，2005，19(11):2824-2838.

［25］ Zhao Y，Hague S，Manek S，el a1.PCR display identifies tamoxifen induction of the novel angiogenic factor adrenomedullin by a non-estrogenic mechanism in the human endometrium［J］.Oncogone，1998，16(3):409-415.

［26］ Champion HC，Fry RC，Murphy WA，el a1.Catecholamine release mediates pressor effects of adrenomedullin-(15-22)in the rat［J］.Hypertension，1996，28(6):1041-1046.

［27］ Miura K，Ebara T，Okumura M，el a1.Attenuation of adrenomedullin-induced renal vasodilatation by NG-nitro L-arginine but not glibenclamide［J］.Br J Pharmacol，1995，115(6):917-24.

［28］ Edwars RM，Trizna W，Aiyar N.Adrenomedullin:a new peptide involved in cardiorenal homeostasis?［J］.Exp Nephrol，1997，5(1):18-22.

［29］ Zhang JJ，Yoshida H，Chao L，et al.Human adrenomedullin gene delivery protects against cardiac hypertrophy，fibrosis，and renal damage in hypertensive DahI salt-sensitive rats［J］.Hum Gene Ther，2000，11(3):1817-1827.

［30］ 丁亚光，齐建光，杜军保，等.通过微量渗透泵应用肾上腺髓质素对大鼠低氧性肺动脉高压的调节作用［J］.实用儿科临床杂志，2005，20(7):628.

［31］ Behowski J，Jamroz A，Adrenomedullin what do we know 10 years since its discovery［J］.Pol J Phannacol，2004，56(1):5-27.

［32］ Nishikimi T， Horio T， Yoshihara F， et al. Effect of adrenomedullin on c AMP and cGMP levels in rat cardiac myocytes and nonmyocytes［J］.Eur J Pharmacol，1998，353(2-3):337-44.

［33］ Shindo T，Kurihara Y，Nishimatsu H，et al.Vascular abnormalities and elevated blood pressure in mice lacking adrenomedullin gone［J］.Circulation，2001，104(16):1964-1971.