1例胆管癌根治术后患者持续高热的案例分析

奚玉鸣，季敏，张健，卜书红，李莉霞#

（1.上海市杨浦区安图医院药剂科，上海市 200093；2.上海交通大学附属新华医院药剂科，上海市 200092）

1例胆管癌根治术后患者持续高热的案例分析

奚玉鸣1＊，季敏1，张健2，卜书红2，李莉霞2#

（1.上海市杨浦区安图医院药剂科，上海市 200093；2.上海交通大学附属新华医院药剂科，上海市 200092）

目的：探讨临床药师在肿瘤患者发热经验性治疗中的作用。方法：通过1例胆管癌根治术后患者持续高热的案例，分析讨论持续高热肿瘤患者的经验性治疗。结果与结论：肿瘤患者发热应给予经验性的抗菌药物治疗，同时要及早鉴别其发热是肿瘤热还是感染热。

临床药师；经验性治疗；肿瘤热；感染热；案例分析

肿瘤患者是一类特殊的群体。临床药师对待肿瘤患者时，除了应关心药物使用的安全、有效、经济，还应随时监测护理工作的开展情况，根据所用药物的性质，效果指导护士有针对性地进行护理[1]。同时，应重视对肿瘤患者的药学监护，尤其是术后的患者，要特别关注术后复发和并发症的药物治疗。本文中患者是胆管癌根治术后并发肝脓肿，病程初期持续高热，病因不明。临床药师在通阅病历和查房过程中，在抗感染诊断和治疗方面给予了临床建设性的建议，对患者后期治疗产生了积极的效果，充分地发挥了临床药师的作用。

1 一般情况

孙某，女，59岁，2010年8月31日入院。主诉胆管癌根治术后放疗9个月，寒战、发热3d。

5d前，患者无明显诱因发热、腹胀、食欲减退、无咳嗽咳痰，小便混浊，体温最高达41℃。近3d反复出现寒战、怕冷不适，体温最高达40℃。查体有肝区叩击痛。查血常规：白细胞计数（WBC）5.88×109·L－1，中性粒细胞（N）百分比83.1%，C反应蛋白（CRP）160mg·L－1。先后给予盐酸莫西沙星片、头孢西丁抗感染治疗，病情未见明显好转，收治入院。自发病以来，患者精神可，食欲可，睡眠佳，大小便无殊，体重无明显减轻。其30余年前行剖宫产，2年前行胆囊结石术，1年前行胆管癌根治术。初步诊断为胆管癌根治术后，疑是胆道感染。

临床予以完善相关检查，继续抗感染治疗，检测体温、血常规；同时对症支持治疗。抗菌药物治疗包括亚胺培南/西司他丁钠1g，q12h，iv（8月31日－9月6日）；左氧氟沙星氯化钠0.5g，qd，iv（9月6－16日）；注射用头孢哌酮/舒巴坦钠1.5g，q12h，iv（9月6－16日）；甲硝唑100mL，bid，iv（9月17－20日）；头孢曲松钠2g，qd，iv（9月17－25日）；奥硝唑氯化钠0.5g，bid，iv（9月20－25日）。

2 病程记录

8月31日：患者主诉近3d反复寒战、怕冷不适，体温最高达40℃。WBC 5.88×109·L－1，N百分比83.1%，CRP 160mg·L－1。血培养阴性。经验性给予亚胺培南/西司他丁钠抗感染治疗，同时给予复方氨基酸注射液18AA-Ⅱ、胸腺肽对症支持。

9月1日：WBC 6.4×109·L－1，N百分比72%，血红蛋白（Hb）100g·L－1，血小板（PLT）111×109·L－1，CRP 130mg·L－1，G试验＜5mg·L－1，细菌内毒素1.609mg·L－1，检测体温和血常规。

9月3日：WBC 8.6×109·L－1，N百分比79.3%，Hb 96g·L－1，PLT 155×109·L－1。

9月5日：患者近日下午体温38℃左右，腹胀、神清、气平。心率88次/min，心律齐，腹平软，无压痛。故维持抗感染治疗，注意体温波动。

9月6日：尿中段培养阴性，结核菌素试验阴性。目前不排除肿瘤热可能，临床药师考虑亚胺培南/西司他丁钠已使用1周，因此建议降级使用注射用头孢哌酮/舒巴坦钠、左氧氟沙星抗感染治疗。临床予以采纳。

9月8日：患者近来下午低热。心率82次/min，心律齐。血培养阴性。上腹部CT“肝内胆管癌”术后，肝门区及胰头周围肿块，考虑为复发；后腹膜淋巴结转移，肝右叶蜂窝样改变，脓肿首先考虑，转移待除外；胸部CT显示两肺散在小斑片状模糊影，感染性病变首先考虑，建议复查；右上肺可疑小结节，建议复查。

9月10日：WBC 4.9×109·L－1，N百分比74.3%，Hb 90g·L－1，PLT 263×109·L－1，CRP 64mg·L－1，丙氨酸氨基转移酶（ALT）17U·L－1，天门冬氨酸氨基转移酶（AST）16U·L－1，白蛋白31.4g·L－1，前白蛋白72mg·L－1。下午低热，维持抗感染治疗。

9月16日：临床药师查房时，考虑注射用头孢哌酮/舒巴坦钠、左氧氟沙星已用9d，体温目前平稳，故建议临床医师改用头孢曲松、甲硝唑及口服左氧氟沙星片抗感染治疗，同时注意患者体温波动。

9月17日：患者下午有低热。腹平软，无压痛。

9月21日：WBC 3.7×109·L－1，N百分比70.9%，Hb 88g·L－1，PLT 151×109·L－1，CRP 33mg·L－1。药师建议复查腹部CT，请外科会诊以协助治疗。

9月23日：无发热，胃纳不佳。复查CT：CT-X线计算机体层CT增强≥64层（双源）“肝脏术后”改变，胰头十二指肠区域结构絮乱，下腔静脉及门静脉管腔窄，双侧少量胸腔积液，左肾囊肿。结合临床并随访，肝右叶片状低密度灶，结合病史认为符合肝脓肿改变，说明肝脓肿较前明显吸收，感染控制好。外科会诊评价肝脓肿吸收好，无需穿刺手术处理。

9月25日：患者无发热，神清气平，浅表淋巴结未及。双肺呼吸音粗。心率68次/min，心律齐，各瓣区未及病理性杂音，未及心包摩擦音。腹平软，无压痛。认为目前患者感染控制好，予以出院。出院诊断：胆管癌根治术后，肝脓肿。建议患者注意休息，门诊随访，继续抗感染治疗，按时接受化疗。

3 病例分析

3.1 肿瘤发热患者抗感染的经验治疗

肿瘤患者在放、化疗后对机体损伤大，影响了细菌与细菌、细菌与人体之间的生态平衡，当患者免疫功能低下时，机体极易发生感染。但大部分患者WBC偏低，不超过10×109·L－1，不能作为未感染的依据，而联合检测CRP可及早对肿瘤患者的感染进行治疗。CRP是第1个被认为肝细胞合成的C-多糖蛋白质、急性时相反应蛋白，在急性感染或创伤后，浓度急剧升高，在4～6h内迅速增加，30～50h达高峰，并随病情好转而降低，不受日间变化、性别、贫血等因素影响，健康人含量极低。因此，CRP和WBC进行联合检测是必要的，CRP更敏感，特异性高，对及时反映肿瘤患者放化疗后的感染情况有很好的应用价值[2]。如果患者在化疗期间发热，应全面检查是否有新的肿瘤侵犯，并结合CT变化、血常规如N百分比持续升高，可考虑为感染。该患者未进行任何化学治疗，且WBC和N升高不明显，血培养结果未出。作为临床药师应通阅病历了解病情，初步判断发热是感染或肿瘤所致。该病例中的患者入院时连续3d反复出现寒战、怕冷、腹胀不适、小便混浊、食欲减退、体温最高达40℃，WBC 5.88×109·L－1，N百分比83.1%，CRP 160mg·L－1。尽管患者WBC正常，但CRP水平明显升高，结合患者主诉和临床症状高度怀疑胆道感染或腹腔感染或泌尿系感染的存在。尽管还不能确定患者感染部位，还是建议医师经验性给予抗菌药物治疗。

该患者在入院前先后给予盐酸莫西沙星、头孢西丁钠抗感染治疗2d，体温未控制，病情未见好转。廖致红等[3]对198例住院肿瘤患者感染的病原菌进行分析，结果显示病原菌总检出率为75.4%，革兰阴性菌占60.8%，革兰阳性菌占28.9%，真菌占10.3%，主要致病菌依次为大肠埃希菌、肺炎克雷伯菌、金黄色葡萄球菌和铜绿假单胞菌等，对大多抗菌药物耐药。可见，肿瘤患者院内感染致病菌以阴性杆菌为主，细菌耐药性明显增强，临床应严格控制抗菌药物的应用，合理选用抗菌药物对控制肿瘤患者感染非常重要。具体应用指征为：（1）体温超过38℃并持续存在；（2）外周血N低于1.0×109·L－1或超过12×109·L－1；（3）近期未用正规有效抗菌药物。热型对感染诊断有一定参考价值，体温呈阶梯型逐步缓慢上升，革兰阳性球菌感染可能性大，可采用第1、2代头孢菌素，如万古霉素等；突发高热、寒战等，多考虑革兰阴性杆菌感染，可选第3代头孢菌素，如氟喹诺酮类、亚胺培南西司他丁钠等。该患者发热不规则，感染原因不明，临床药师建议使用亚胺培南/西司他丁钠经验治疗。经验治疗后如体温恢复正常且病情好转，说明治疗方案有效，可继续使用1周；此间如能分离培养出致病菌，可根据药敏结果更换针对性强的抗菌药物；如分离不出致病菌且多种抗菌药物治疗无效，则考虑真菌、病毒等感染或肿瘤热的可能，并相应更换治疗方案。该患者在亚胺培南西司他丁钠治疗3d后体温有下降趋势，第5天低热，通过以上经验性治疗判断抗感染治疗有效；该患者感染性发热趋势明显，应以革兰阴性菌感染为主，继续该方案治疗，当病情稳定时考虑降阶梯治疗。

3.2 肿瘤热和感染热的判别

肿瘤患者发热是肿瘤热还是感染热最初是很难判断的。肿瘤热也称癌性发热，是诸多患者病程中的常见症状，无规律性。感染热则是因局部感染，WBC释放炎症介质导致体温升高，有明确原发感染灶，WBC及N明显升高，体温升高的时间、程度和感染程度有关。

肿瘤热的临床表现一般有以下几种：（1）发热以低热为主，呈间歇式持续状态，时间长短不一；（2）患者一般无明显消化不良、食欲减退症状（消化系统肿瘤除外）；（3）患者常伴头晕、乏力、体重减轻、盗汗等；（4）肿瘤热应用有效的抗肿瘤药治疗或手术切除后可自行消退；（5）患者应用抗感染治疗无效，应用非甾体消炎药常有效。该患者高热达40℃，发热无规则，食欲减退，腹部胀闷，未行化学治疗，门诊抗感染治疗效果差，使用非甾体消炎药退热效果不理想。综合以上因素，排除肿瘤热可能性较大。

该患入院后WBC一直正常，N偏高，CRP值高。CRP升高的临床意义包括：（1）在各种急性炎症、组织损伤、心肌梗死、手术创伤等疾病发作后数小时迅速升高，有成倍增长之势；病变好转时，又迅速降至正常，其升高幅度与感染的程度呈正相关。（2）CRP与其他炎症因子如WBC、红细胞沉降率和多形核WBC等密切相关，与WBC正相关。在炎症反应中起积极作用，使人体具有非特异性抵抗力。在患者疾病发作时，CRP可早于WBC上升，恢复正常也快，故具极高的敏感性。（3）CRP可用于细菌和病毒感染的鉴别：一旦发生炎症，CRP即升高，而病毒性感染CRP大都正常。如脓毒血症CRP迅速升高，而依赖血培养则至少需要48h，且其阳性率不高。（4）恶性肿瘤患者CRP大都升高。CRP测定用于肿瘤的治疗和预后有积极意义；手术前CRP上升，手术后则下降，且其反应不受放、化疗和皮质激素治疗的影响，有助于临床估价肿瘤的进程。可见，CRP不能作为鉴别肿瘤热和感染热的特异指标，还需结合患者的临床症状、其他实验室指标综合判断是何原因引起。该患者经抗感染治疗后CRP渐进性下降，与感染得到控制密切相关。

该病例是胆管癌根治术后患者，体温、N、CRP均高，并有腹胀不适等症状，所以高度怀疑感染，但需辅助检查确定感染部位。有文献报道，肝脓肿临床症状的发生率分别是发热（100%）、寒战（80%）、右上腹痛（80%）；另据Ong等[4]报道为：发热（91.7%）、寒战（50%）、腹痛（33%）。以上报道说明发热是肝脓肿形成最常见的临床症状。有研究证明经导管肝动脉化疗栓塞（TACE）后发热是肿瘤广泛坏死的结果，且持续时间不超过1周。而肝脓肿的发热持续时间多超过1周，且有复发倾向。寒战和腹痛在肝脓肿患者中，持续时间也超过1周。所以如果寒战、发热、腹痛在TACE后持续＞1周，应高度怀疑肝脓肿。该患胆管癌根治术后1年，本次入院前持续高热，并伴有寒战、腹胀不适、食欲减退，经抗感染治疗后一直保持低热状态，因此高度怀疑其肝脓肿的存在。抗感染治疗10d后CT检查高度怀疑肝脓肿，患者不同意局部穿刺引流，所以无法进行脓肿引流液培养，故根据感染部位继续经验性治疗。

鉴别肿瘤患者是因肿瘤本身致发热还是感染致发热是一个富有挑战性的问题，但找出其潜在的发热原因又是极其关键的，因为后续治疗完全不同。在肿瘤患者发热不明的情况下，尽快鉴别肿瘤热还是感染热是临床药师和医师需迫切解决的问题。在临床表现不明显的情况下，国内外血清降钙素原（PCT）检测在鉴别肿瘤热与感染热方面有1篇文献报道[5]，其认为PCT水平对排除恶性肿瘤患者合并感染很有意义，可作为鉴别肿瘤患者有无感染的1个有价值的参考指标。自1993年法国学者首次发现PCT在系统细菌感染时显著升高，而在非细菌感染时不升高或轻微升高，且增高程度与感染的严重程度呈正相关[5，6]后，临床上便将其用作严重细菌感染或败血症时的1个重要观察指标，用于诊断和指导抗菌药物使用。而且，PCT半衰期为25～30h，在体内外稳定性很好，十分易于检测。有人曾对170例恶性肿瘤发热患者进行PCT检测研究：PCT在明确诊断败血症的患者中阳性率93.75%，在非败血症感染的患者中阳性率70.48%，确诊肿瘤热的患者阳性率6.06%，具有显著统计学差异。同时，其中的33例发热患者经多种抗菌治疗无效，但手术切除肿瘤或化疗后热退，其中只有2例PCT阳性，PCT阴性率为93.94%[7]。可见，快速半定量PCT检测方法简便、快捷，对鉴别感染热和肿瘤热有一定的临床指导价值。该患者在治疗全过程未进行此项检测，如检测得阳性，对早期诊断肿瘤患者是否感染有重要指导意义。这需要临床实践的进一步验证。

[1] 谭永红，曾仁杰，王诗华，等.临床药师应重视肿瘤患者的药疗监护[J].中国药房，2004，15（12）：763.

[2] 李克锋.肿瘤患者不可忽视CRP的检测[J].实用医技杂志，2007，14（18）：2416.

[3] 廖致红，刘志华，徐秋红，等.肿瘤患者感染病原菌的临床分布及耐药性分析[J].热带医学杂志，2009，9（8）：37.

[4] Ong GY，Changchien CS，Lee CM，et al.Liver abscess complicating transcatheter arterial embolization：a rare but serious complication.A retrospective study after 3878procedures[J].Eur J Gastroenterol Hepatol，2004，16（8）：737.

[5] Sehuttrumpf S，Binder L，Hagemann T，et al.Utility of procalcitonin concentration in the evaluation of patients with malignant diseases and elevated C-reactive protein plasma concentrations[M].CID，2006：43.

[6] Carrol ED，Thomson AP，Hart CA.Proealeitonin a marker of sepsis[J].Int J Antimicrob Agents，2002，20（1）：1.

[7] 林 琳，孙晓非，谭肖鹂，等.血清降钙素原（PCT）鉴别肿瘤患者发热原因的价值探讨[J].实用癌症杂志，2009，24（1）：48.

Case Analysis of a Patient with Persistent Fever after Radical Resection of Cholangiocarcinoma

XI Yu-ming，JI Min
（Dept.of Pharmacy，Shanghai Yangpu District Antu Hospital，Shanghai 200093，China）
ZHANG Jian，BU Shu-hong，LI Li-xia
（Dept.of Pharmacy，Xinhua Hospital of Shanghai Jiaotong University，Shanghai 200092，China）

OBJECTIVE：To investigate the role of clinical pharmacist in empirical therapy for febrile cancer patients.METHODS：The empirical therapy for febrile cancer patients was analyzed according to 1case of persistent fever after radical resection of cholangiocarcinoma.RESULTS&CONCLUSION：It is necessary to give empirical antibiotics therapy if cancer patients fevered.At the same time，we should distinguish the fever is thermal tumor or the fever caused by infection as soon as possible.

Clinical pharmacist；Empirical therapy；Thermal tumor；Fever caused by infection；Case analysis

R978.1；R979.1

C

1001-0408（2011）18-1638-03

＊药师。研究方向：临床药学。电话：021-55828238。E-mail：rubyxixi1986@126.com

#通讯作者：主管药师，硕士研究生。研究方向：临床药学。E-mail：llxlly88@sina.com

2011-01-13

2011-03-03）