化疗患者的药学监护

姚莉，贾芸，赵生俊#，傅涵

（1.新疆医科大学附属中医医院药学部，乌鲁木齐市 830000；2.解放军474医院药剂科，乌鲁木齐市 830011）

化疗患者的药学监护

姚莉1＊，贾芸1，赵生俊1#，傅涵2

（1.新疆医科大学附属中医医院药学部，乌鲁木齐市 830000；2.解放军474医院药剂科，乌鲁木齐市 830011）

目的：探讨临床药师对化疗患者开展药学监护工作的切入点。方法：对新疆医科大学附属中医医院2010年7－8月间出院的100例肿瘤患者的化疗方案及执行情况进行调查，主要包括化疗药物及辅助用药的溶媒、化疗药物的浓度、给药速度、化疗药物给药次序、化疗辅助用药的给药时机。结果：不合理情况为：溶媒不合理6例，给药速度不合理13例，化疗药物给药次序不合理19例，化疗辅助用药的给药时机不合理1例。结论：肿瘤科临床药师将药理学、药剂学知识融入药学监护中，以患者化疗方案及执行情况作为药学监护工作的切入点，开展护士的用药教育，建立医药护三者良好的沟通机制，共同维护患者的用药安全。

化疗；药学监护；肿瘤科

2002年1 月，卫生部和国家中医药管理局联合颁布了《医疗机构药事管理暂行规定》，首次明确提出医疗机构“逐步建立临床药师制”，提出药学部门要建立以患者为中心的药学保健工作模式，开展以合理用药为核心的临床药学工作[1]。近年来，伴随“临床药师制”的推广，临床合理用药工作获得普遍重视，药学服务的理念也被广大临床药师普遍接受和实践。临床药师的使命是提供药学监护，保证患者用药的合理、安全和有效。笔者作为肿瘤科的临床药师，针对肿瘤科患者的药学监护主要从3方面展开：疗效监护、不良反应监护及执行情况监护。而化疗药物是一种特殊的药物，化疗药物使用的先后次序、溶媒的剂量、滴注的时间、化疗辅助用药的时机等均会影响化疗的效果。为了解我院肿瘤患者化疗方案及执行情况，对我院2010年7－8月间收治的100例化疗患者的化疗方案及执行情况进行调查。

1 研究方法

1.1 收集方案

收集2010年7－8月我院收治并应用TP方案（紫杉醇+顺铂）、GP方案（吉西他滨+顺铂）、DP方案（多西他赛+顺铂）、NP方案（长春瑞滨+顺铂）、EP方案（顺铂+依托泊苷）、CE方案（卡铂+依托泊苷）、FOLFOX4方案（奥沙利铂+亚叶酸钙+氟尿嘧啶）、FP方案（顺铂+氟尿嘧啶）、CEF方案（表柔比星+环磷酰胺+氟尿嘧啶）等方案化疗的病例和输液卡，统计化疗方案的执行情况。主要内容包括：（1）化疗药物及辅助用药的溶媒；（2）化疗药物的浓度；（3）化疗药物的给药速度；（4）化疗药物给药次序；（5）化疗辅助用药的给药时机。

1.2 发现问题

发现化疗方案及执行过程中存在的主要问题。

1.3 分析

分析化疗方案及执行过程中主要问题对疗效或不良反应的影响，并提出有针对性的措施。

2 研究结果

2.1 总体情况

收集2010年7－8月我院收治的化疗患者病例共100例，其中肺癌84例，胃癌8例，鼻咽癌2例，乳癌6例；TP方案10例、GP方案18例、DP方案15例、NP方案22例、EP方案16例、CE方案3例、FOLFOX4方案8例、FP方案2例、CEF方案6例。

2.2 药学监护结果中不合理情况

2.2.1 溶媒：化疗药物的溶媒选择基本合理，但有1例表柔比星选择5%葡萄糖注射液作为溶媒有争议。

2.2.2 溶媒量（化疗药物浓度）：化疗药物中1例依托泊苷注射液稀释后浓度过高（浓度＞0.25mg·mL－1），化疗辅助用药中有5例泮托拉唑和奥美拉唑稀释后浓度过低（溶媒量＞100mL）。

2.2.3给药速度：吉西他滨的给药速度过慢（静脉滴注时间＞60min）者6例，紫杉醇静脉滴注给药速度过快（滴注时间＜3h）者3例，长春瑞滨静脉滴注给药速度过慢（滴注时间＞20min）者4例。

2.2.4 化疗药物给药次序：①DP方案：1例顺铂先于多西他赛滴注；②EP方案：15例依托泊苷先于顺铂滴注；③CE方案：2例依托泊苷先于卡铂滴注；④FP方案：1例氟尿嘧啶先于顺铂滴注。

2.2.5 化疗辅助用药的给药时机：人粒细胞集落刺激因子（G-CSF）给药时间不合理1例，即在化疗24h内或在化疗当天使用。

3 分析

3.1 溶媒选择

此次调查中化疗药物的溶媒选择基本合理，因为本院的医师工作站与合理用药监测系统是集成在一起的，因此对于医嘱录入中溶媒选择不合理都可以及时给予提示，但是也存在一些有争议的配伍，比如表柔比星（商品名：法玛新）说明书中对溶媒无特别要求，但是研究表明表柔比星在5%葡萄糖注射液中降解较快，应以注射用水初溶、0.9%氯化钠注射液进一步稀释较适宜。

3.2 溶媒量（化疗药物浓度）

依托泊苷注射液稀释后浓度不能超过0.25mg·mL－1，否则可能导致药物结晶后析出[2]，调查中1例患者使用依托泊苷100mg+0.9%氯化钠注射液250mL，稀释后浓度为0.4mg·mL－1，浓度过高不合理。化疗辅助用药中静脉滴注用的泮托拉唑（潘妥洛克）和奥美拉唑（洛赛克）溶媒量不合理情况较多，《中国药典》2010年版规定葡萄糖注射液的pH值为3.2～5.5，生产厂家一般控制在4左右，氯化钠注射液的pH值为4.5～7.0，一般控制在6.0。奥美拉唑具有亚磺酰基苯并咪唑化学结构，呈弱碱性，其在溶液中的稳定性受pH值、光线、金属、离子、温度等多种因素的影响，特别是在偏酸性条件下，奥美拉唑可发生化学结构改变，发生变色现象。因此，配制输液时应遵循以下几点要求：最好选用pH值较高的0.9%氯化钠注射液来配制输液，也可以选择5%、10%的葡萄糖注射液，溶媒量以100mL为宜，如使用250mL或500mL溶媒，配制后pH值降低，增加了溶液的不稳定性，且滴注时间延长更容易变色[3]。静脉滴注泮托拉唑的注意事项同奥美拉唑。因此“泮托拉唑40mg+5%葡萄糖注射液250mL”、“奥美拉唑40mg+5%葡萄糖注射液500mL”是很明显的溶媒量不合理。

3.3 给药速度

化疗药物的给药速度取决于药物的有效血药浓度、局部组织浓度、药品不良反应、制剂中的赋形剂及药物稳定性等因素。若滴注速度过慢可能达不到有效血药浓度，则抗肿瘤疗效降低。而有些药物滴注速度过慢，导致组织分布更加广泛，半衰期延长，使药品不良反应增大，如吉西他滨滴注时间一般控制在30min内，最长不超过60min[4]，调查中吉西他滨滴注时间过长者有6例，最长的滴注时间为85min。血管刺激性强的药物则应快速静脉滴注，否则易形成血栓或药物外渗增加药品不良反应。如长春瑞滨一般在10～20min内快速滴注完毕[4]，调查中有4例长春瑞滨的溶媒量为250mL，静脉滴注时间为30～42min，溶媒量过大、滴注时间过长不合理。药物稀释后溶液的稳定性也影响药物的滴注速度，稳定性低的药物也不能长时间滴注。某些药物制剂中有特殊的赋形剂（如紫杉醇中的蓖麻油），导致药物滴注时间不能过短，因此紫杉醇的滴注时间一般不＜3h[4]，此次调查中有3例/次的紫杉醇滴注时间在2h 40min左右，滴注速度过快。

3.4 化疗药物给药次序[5，6]

肿瘤的化疗多采用联合用药方案，根据药物作用于不同生化过程，药动学原理不同，通过不同途径对肿瘤细胞的大分子物质合成的不同阶段加以阻滞或抑制，从而达到协同效果、提高疗效、降低毒性的目的。相同药物不同的给药顺序在同种疾病的作用也不尽相同，调查中发现，医师对于紫杉醇先于顺铂、多西他赛先于顺铂、奥沙利铂先于氟尿嘧啶的次序都比较了解，其他的方案则值得商榷，而合理安排化疗药物次序应遵循以下3个原则：

3.4.1 药物相互作用原则：有的化疗药物之间会发生相互作用，从而影响药物的体内过程，可能增加疗效或毒性。如紫杉醇和顺铂合用时，顺铂影响细胞色素P450酶（CYP），紫杉醇通过CYP2C8和CYP3A4代谢，先用顺铂后用紫杉醇，顺铂会延缓紫杉醇的排泄，使紫杉醇的清除率减低约33%，从而加重骨髓抑制。因此TP方案中须先用紫杉醇；同理，DP方案中则应先用多西他赛后用顺铂。国外研究者报道，紫杉醇类药物先于铂类（顺铂、卡铂、奈达铂）使用时能产生次序依赖性的协同抗肿瘤作用[7]。结肠直肠癌的FOLFOX4方案（奥沙利铂+亚叶酸钙+氟尿嘧啶），奥沙利铂不可与碱性药物（氟尿嘧啶）同时使用，以免导致本药降解；而鼻咽癌的FP方案，顺铂可以使细胞内合成蛋氨酸增加，相应增加还原型甲酰四氢叶酸和三联复合物，加强氟尿嘧啶的作用，因此这2种方案都应是先用铂类后用氟尿嘧啶。调查中有1例顺铂先于多西他赛使用，1例氟尿嘧啶先于顺铂使用，均属给药次序安排不合理。

3.4.2 刺激性原则：使用非顺序依赖性化疗药物时，应先用对组织刺激性较强的药物，后用刺激性小的药物。由于治疗开始时静脉尚未损伤，结构稳定，药物对静脉引起的不良反应较小。因此长春瑞滨和顺铂合用时，宜先用长春瑞滨，国外学者也有报道先用长春瑞滨可增加细胞内铂类的积聚，增加细胞毒作用，从而产生协同抗肿瘤作用。

3.4.3 细胞动力学原则：肺癌等生长较慢的实体肿瘤处于增殖期的细胞较少，G0期细胞较多。多数化疗药物对G0期细胞的敏感性较差。故建议周期非特异性药物（CCNSA）先用，周期特异性药物（CCSA）后用。国外的研究者比较了依托泊苷和顺铂不同给药次序对小细胞肺癌的治疗效果，发现EP方案如果为静脉冲击性给药，化疗药物的给药次序应为先顺铂后依托泊苷为佳。而此次调查中，医师根据以往的经验一般先用依托泊苷后用顺铂，使用依托泊苷的方案中（EP方案16例、CE方案3例）共有17例依托泊苷先于铂类使用，属给药次序安排不合理。

3.5 化疗辅助用药的给药时机

人粒细胞集落刺激因子（G-CSF）不宜在化疗前后24h内使用，更不应与化疗药物同时应用。若与化疗药物同时应用，由于迅速分化的造血祖细胞对化疗药物敏感，从而影响G-CSF的效果。调查中有1例患者在化疗前24h内使用G-CSF，属给药时机不合理。

4 结语

我院正在使用的药品有2000～3000种，医师要熟悉所有药品的功能、主治、用法、用量显然有困难。为此，我院把四川美康医药软件研究开发有限公司的合理用药监测系统（PASS）和医师工作站系统进行集成，一方面提供了药物信息查询的功能；另外可以在医师下医嘱、处方前进行实时监测，在医嘱未提交前提示监测信息，指导医师对不合理用药医嘱进行及时修改，特别是减少了不合理溶媒选择和多药配伍的可能性。但是由于编程技术的限制，部分的不合理医嘱不能被识别，比如依托泊苷的稀释后浓度不能超过0.25mg·mL－1，或是医嘱正确“奥沙利铂+5%葡萄糖注射液”，但监测系统识别为“奥沙利铂+0.9%氯化钠注射液，配伍禁忌”。因此部分医师就忽视监测系统的警示作用，为此我们也及时记录监测系统中出现的问题反馈给信息科，以便于数据的及时调整和维护。

由于部分医师和护士（师）对临床药学服务不够了解，对药师的能力有所怀疑[8]，因此药师应利用自己的专业技术特长，如熟悉化疗药物的理化性质、溶媒、浓度选择、给药方式、相互作用等药剂学、药理学方面的知识，将其融入药学监护中，严格把关，而有关化疗次序的安排可以在一定程度上对医师进行建议。对于某些有特殊要求的药物（如静脉使用的依托泊苷注射液不稳定，稀释后须立即使用）必要时应向医护人员进行事先提醒。我院目前使用电子病历已有1年余，病区医师自行直接录入医嘱，医嘱提交后就直接传输给护士站，故建议对静脉滴注速度有明确要求的药物，如长春瑞滨、吉西他滨，在医嘱的备注说明项中应注明滴注时间，这样可以直接传输给护士，以便其在输液卡上标明。

护士每天承担大量的护理操作，部分护士缺乏较好的药理理论知识，对于化疗药物的次序了解较少，一般按照医嘱的下达先后执行。因此笔者专门制作了有关化疗溶媒、浓度、滴注速度、先后次序等专门的化疗药物使用提示，粘贴在输液准备间，并在平时积极与护士沟通，帮助其分析解决有关药品使用时的问题（比如奥硝唑注射液滴注时变色的问题）。从临床的反馈看，医护人员对临床药师有根据的合理用药干预表示欢迎，并认同与药师在药物治疗方面密切协作的重要性。

作为临床药师，应不断提高自己的专业水平，应与医师作积极的沟通，将临床上经常出现的问题，作为医疗质量合理用药检查中的一个考核点，将总结的内容公示在医院内网上，便于医务人员及时查阅。由于我院进行化疗的科室不仅仅是肿瘤科，其他临床科室如呼吸科进行肺癌的化疗、普外科进行乳腺癌的化疗，故各科室在进行临床路径的编制时，应将以上的关注点也融入临床路径的内容中，对以后标准的制定及实施都会建立一个良好的基础。

目前，化疗是肿瘤治疗的重要手段，而化疗药物又是一种特殊的药物，其使用的先后次序、溶媒的剂量、滴注的时间、化疗辅助用药的给药时机等均会影响化疗的效果。临床药师对化疗患者进行药学监护，发现和干预化疗药物的不合理使用，对于减少不良反应、提高疗效具有重要的意义。

[1] 胡晋红.国内临床药学发展现状的认识与再认识[J].中国药房，2004，15（9）：516.

[2] Sean C Sweetman.马丁代尔药物大典[M].第1版.北京：化学工业出版社.2009：568.

[3] 李 军，魏庆旺，张 鉴.注射用奥美拉唑钠溶液的稳定性考察[J].中国医院药学杂志，2005，25（8）：775.

[4] 国家药典委员会编.中华人民共和国药典·临床用药须知（化学药和生物制品卷）[M].2005年版.北京：人民卫生出版社.2005：658.

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[6] 何海涛主编.CDR用药手册[M].第1版.香港：中国国际出版社，2008：626.

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[8] 刘 晔，赖陈雄.临床药师在现代药学服务中的作用调研[J].中国药房，2008，19（19）：1513.

Pharmaceutical Care for the Patients Receiving Chemotherapy

YAO Li，JIA Yun，ZHAO Sheng-jun
（Dept.of Pharmacy，Traditional Chinese Medical Hospital of Xinjiang Medical University，Urumqi 830000，China）
FU Han
（Dept.of Pharmacy，No.474Hospital of PLA，Urumqi 830011，China）

OBJECTIVE：To discuss the cut-in point of clinical pharmacists carrying out pharmaceutical care for the patients receiving chemotherapy.METHODS：The chemotherapy regimen and implementation status of 100patients，who were discharged from our hospital from July to August in 2010，were investigated.Chemotherapy regimen included chemotherapy drugs and adjuvant solvent，concentration of chemotherapy drugs，delivery rate，sequence of administration，administration time of adjuvant chemotherapy drugs.RESULTS：The main problems were as follows：selection of irrational solvent（6cases），inappropriate delivery rate（13cases），irrational sequence of administration（19cases），irrational administration time（1cases）.CONCLUSION：Clinical pharmacists of oncology department should merge pharmacology and pharmacy into pharmaceutical care，take the regimen and implementation status of patients receiving chemotherapy as cut-in point to carry out pharmaceutical care.They also should conduct medication education among nurses，establish good communications among doctors，nurses and pharmacists to maintain safe medication for patients.

Chemotherapy；Pharmaceutical care；Oncology department

R979.1；R969.3

C

1001-0408（2011）18-1721-03

＊主管药师，硕士。研究方向：临床药学。电话：0991-5887716。E-mail：yaoayo8288@yahoo.com.cn

＃通讯作者：副主任药师。研究方向：医院药学、临床药学。电话：0991-5887716。E-mail：zyyzsj@126.com

2010-09-30

2010-12-26）