左旋门冬酰胺酶致儿童弥散性血管内凝血（DIC）死亡1例

张馨予

（吉林省长春市公安局医院，吉林 长春 130021）

左旋门冬酰胺酶（L-asparaginase，L-asp）是临床主要使用的抗肿瘤药物之一，也是治疗儿童急性淋巴细胞白血病（acute lymphocytic leukemia，ALL）的主要药物之一，近10多年，由于采用了左旋门冬酰胺酶的联合化疗方案，使得急性淋巴细胞白血病患者的长期存活率有显著提高，亦使一些难治性急性髓性白血病获得缓解甚至长期生存，加上左旋门冬酰胺酶对骨髓抑制较轻，为此临床上应用此药较广。但其不良反应如过敏反应、肝损害、胰腺炎、食欲减退，血糖过高、高尿酸血症、高热、精神及神经毒性等也较常见。特别是低纤维蛋白原血症、凝血因子Ⅴ、Ⅷ减少、颅内出血或血栓形成等不容忽视。现将1例因注射左旋门冬酰胺酶（L-asparaginase，L-asp）引起弥散性血管内凝血（DIC）致死亡的病例报道如下。

1 病例资料

患者男性，6岁，2007年因 无明显诱因下出现面色苍白，头晕、乏力4个月，至血液科行骨髓穿刺检查确诊为急性淋巴细胞白血病（ALL），多次化疗后缓解。2010年5月17日再次入院行巩固化疗。体检：体温36.8℃，血压113/75 mmHg（1mmHg=0.133kPa），脉搏86次/分，呼吸率20次/分，神志清，皮肤、黏膜未见淤点，浅表淋巴结未见肿大。实验室检查：白细胞计数（WBC）4.8×109/L，血红蛋白（Hb）126g/L，丙氨酸氨基转移酶（ALT）22.4U/L，天门冬氨酸氨基转移酶（AST）28.5U/L，-γGT 17.4U/L。2010年5月18日行VDLP化疗方案（具体为长春新碱1.5 mg静脉注射，每周1次，共4次；柔红霉素60 mg静脉注射，每周1次，共2次；地塞米松10 mg静脉滴注，qd，共28d；门冬酰胺酶1万U静脉滴注，qd，10d，第19～28天；辅以盐酸昂丹司琼4mg静脉滴注，每周1次，共2次。左旋门冬酰胺酶，用前皮肤过敏试验为阴性。疗程结束后次日出院。出院第1天晚突发腹痛，次日入院治疗。查体：一般状态欠佳，全身皮肤、黏膜无苍白，浅表淋巴结未触及肿大，口腔黏膜光滑，咽无充血，中上腹及脐周有压痛，无反跳痛及肌紧张，肠鸣音6～10次/分，心肺及神经系统未见异常，辅助检查：血淀粉酶正常，腹部彩超：上腹积气。诊断为急性淋巴细胞白血病（缓解期），腹痛原因待查。请儿外科会诊，初诊为腹痛待查。建议开塞露通便，抗炎对症治疗，观察病情变化，及时对症处理。第2天，医师查房时患儿于右手，右肘关节陈旧针眼处及右侧口唇，舌边缘处不断渗血，局部按压后，出血仍不止。查体：T 35.9℃，P 80次/分，BP 100/75mmHg，一般状态较差，全身皮肤黏膜未见出血点，无花纹，肢端稍凉，面色正常，心率80次/分，心音尚有力未闻及杂音，腹软无压痛，无反跳痛及肌紧张，9：10分，正常大便一次，随后出现黑色柏油样变，量约200mL左右，急检回报血常规：WBC25.79×109/L，RBC 4.80×1012/L，PLT 46.0×109/L凝血常规：PT：不凝凝，APTT：不凝，便常规：颜色：黑色，隐血试验：阳性，9：30分，患儿出现哭闹、烦躁，面色苍白逐渐加重，同时有血便排出BP 70/40mmHg，声音特别弱，意识尚清，但有躁动，双肺听诊无明显异常，心率135次/分，律整，心音尚有力，腹软，肠鸣音活跃，无压痛及反跳痛，诊断：DIC，消化道出血，休克。立即给予扩容，升压，西咪替丁0.2g，输红细胞悬液，输凝血酶原复合物，输纤维蛋白原，输第Ⅷ因子，输血小板等抢救治疗，经抢救后血压一直未升至正常，维持在60/40～70/40mmHg。于12：30分患儿突然出现呼吸困难，随后出现呼吸及心跳停止，瞳孔散大，对光无反应，立即给予抢救，加大吸氧量，胸外按压维持呼吸，和心跳，同时给予呼吸三联针，心脏三联针各1/3支静脉推注，，重复给心脏三联针，呼吸三联针各两次，呼吸心跳始终未恢复，随后出现肺出血，临床死亡。

2 讨 论

DIC是一种复杂病理生理过程的临床出血综合征，广泛的毛细血管内微血栓形成是DIC的主要病理变化。以微循环障碍、出血倾向及全身脏器功能衰竭为主要临床表现。DIC是急性白血病的一种严重并发症，可发生于各型急性白血病，也是急性白血病患者死亡主要原因之一，严重影响白血病患者的预后。

左旋门冬酰胺酶（L-ASP）在急性淋巴细胞性白血病（AIL）和非何杰金淋巴瘤（NHL）的联合化疗中的重要地位已经得到肯定。但在临床应用过程中，时有关于L-ASP不良反应的报道，甚至出现危及生命的严重不良反应，须引起临床的高度重视[1-3]。有文献报道，L-ASP对出凝血机制的影响具有双重性，不但影响凝血机制，对抗凝血系统也有影响，从而易导致出血、血栓形成和弥漫性血管内凝血[4]。

L-ASP可引起ALL患儿凝血功能异常，尤其对FIB、AT-Ⅲ影响明显，应引起临床高度重视。L-Asp主要影响蛋白质的合成而引起蛋白质成份的凝血因子减少，从而引起凝血功能障碍，且对纤维蛋白原的合成影响更为显著。罕见的有低纤维蛋白原血症凝血因子ⅤⅧ等减少颅内出血或血栓形成下肢静脉血栓及骨髓抑制等。

血液检查显示，出、凝血功能异常，CT或MRI有助于诊断，栓塞患者应用抗凝血酶Ⅲ、尿激酶、链激酶及新鲜血浆等治疗，出血患者应用止血药物及对症治疗[5,6]。

本例患儿患急性淋巴细胞白血病治疗35个月，处于完全缓解期，此次治疗为最后一个巩固化疗。患儿早期因无特异性的症状体征，后出现消化道出血合并DIC时，病情发展迅速，失去治疗时机，值得引起注意。

[1]Capizzi RL,Bertino JR,Handschumacher RE.L-asparaginase[J].Annu Rev Med,1970(21):433.

[2]赵惠君,王耀平,顾龙君,等.左旋门冬酰胺酶在儿童淋巴系统恶性肿瘤化疗中的严重毒副反应[J].临床儿科杂志,1998,16(5):301.

[3]Sahu S,Saika S,Pai SK,et al.L-asparaginase(Leunase) induced pancreatitis in childhood acute lymphoblastic leukemia[J].Pediatr Hematol Oncol,1998,15(6):533-538.

[4]吴南海,吕善根,赵新民.左旋门冬酰胺酶在治疗急性淋巴细胞白血病中的副作用及防治[J].白血病,2000,9(2):120.

[5]Alberts SR,Bretscher M,Wiltsie JC,et al.Thrombosis related to the use of L-asparaginase in adults with acute lymphoblastic leukemia:a need to con sider coagulation monitoring and clotting factor replacement[J].Leuk Lymphoma,1999,32(5/6):489.

[6]Feinberg WM,Swenson MR.Cerebrovascular complications of L-asparag inase therapy[J].Neurology,1988,38(1):127.