产前超声软标志筛查胎儿染色体异常的临床价值

潘玉萍，蔡爱露，赵一理

（中国医科大学附属盛京医院超声科，辽宁 沈阳 110004）

染色体病多数无法治疗，给家庭及社会带来负担，所以产前诊断意义重大。产前诊断染色体异常的常用方法有血清筛查、超声检查、核型分析，前两种是非侵入性检查，核型分析是侵入性检查，侵入性产前诊断技术有一定的并发症，只能面向高危孕妇，由于80%的染色体异常儿是由35岁以下的孕妇生育的，因此非侵入性的筛查方法日益普及。孕妇血清筛查有一定的局限性，而胎儿染色体异常和结构畸形密切相关，产前通过超声筛查出来的染色体异常儿越来越多，故超声筛查价值很大，产前超声筛查染色体病包括两方面，一是胎儿解剖结构畸形，二是染色体异常标记，它们使胎儿患染色体病风险增高，被称为胎儿“超声软标志”[1]。本文对常用的“超声软标志”进行综述。

1 常用的“超声软标志”

1.1 颈项透明层（NT）厚度

是指胎儿颈背部皮肤与脊柱表面软组织之间无回声区的厚度。NT被认为是孕早期筛查21-三体综合征最有效的超声指标。NT检查的时间是孕11～13+6周，取胎儿正中矢状切面，游标置于无回声区内缘与皮肤相垂直处，测量颈部皮肤与脊柱表面软组织之间无回声区最大径，以≥3mm为异常[2]。NT与胎儿染色体异常的关系：单纯NT增厚使胎儿患21-三体综合征的背景风险增高10倍。多数21-三体综合征胎儿的厚度<4.5mm，多数13或18-三体胎儿的厚度为4.5～8.4mm，而Turner综合征胎儿的厚度>8.5mm[3-5]。

1.2 颈后皮肤皱褶（NF）厚度

NF是指妊娠15～24周时胎儿颈后部皮肤的厚度，NF是中孕期最灵敏、最特异的筛查染色体异常胎儿的超声软指标。检测方法：对胎头行横切面扫查，显示透明隔及丘脑后，探头向后成角清晰显示小脑，在中线水平测量颅骨外侧缘与皮肤外侧缘间的距离即为NF厚度。孕16～18周时NF厚度≥5mm，孕18～24周时NF厚度≥6mm为异常[6]。与胎儿染色体异常的关系：NF厚度≥6mm时，与正常胎儿相比，胎儿21-三体综合征的危险性增加17倍[1]。21-三体综合征患儿中40%～65%可有NF增宽，而对照组约0.1%有NF增宽。NF增厚应行核型分析。对于孕龄不同的胎儿可采用NF厚度指数（Nix），公式为 NF 厚度（mm）/双顶径（mm）×100。 NIX 测值不受孕周影响，当NIX>11时诊断胎儿染色体异常的敏感性为50%，特异性为 96%[7]。

1.3 胎儿鼻骨缺如或发育不良

鼻骨缺如为鼻梁内探查不到鼻骨条状强回声。鼻骨的测量值低于孕周的第2.5个百分位为鼻骨发育不良[8]，它是21-三体综合征胎儿的超声标志。检测方法：在胎儿面部中线恰好面对探头，声束与鼻骨长轴成90°时测量。测量标尺置于鼻骨两端。与胎儿染色体异常的关系：伴有染色体异常的胎儿其鼻骨缺失率明显增高，其中21-三体综合征鼻骨缺失率约68.8%，其他染色体异常胎儿的鼻骨缺失率约32.2%。对照组鼻骨的缺失率为2.5%，胎儿鼻骨缺如或发育不良与胎儿其他的单倍体异常无关[6，8-9]。另外，全前脑和三倍体胎儿也会有鼻骨缺失或发育不良。Sepulveda等[10]的研究发现，在21-三体综合征胎儿中，NF增厚占90.3%，而鼻骨缺失占41.9%，表明鼻骨检测21-三体综合征风险高低，敏感性仅次于NF。

1.4 脉络丛囊肿（CPC）

高回声的脉络丛中见圆形或椭圆形的无回声区，CPC可单发或多发，可单侧或双侧；多为3～5mm大。孕16～24周，约2%的胎儿会出现CPC，多在妊娠28周前消失。检测方法：在胎头横切面侧脑室水平测量。与胎儿染色体异常的关系：Beke等[11]研究3.6%有CPC的胎儿伴染色体异常。CPC与18-三体综合征关系密切。有报道CPC的胎儿发生21-三体综合征的风险增高[1,12]，单独出现CPC时胎儿患18-三体综合征和21-三体综合征的风险较背景风险增高1.5倍。有学者认为，CPC的大小、单侧还是双侧、分布及数量、是否消失不改变胎儿出现染色体异常的风险，多数单纯的CPC预后较好。单独的CPC不需行核型分析[13]，当CPC合并其他畸形，应行核型分析。

1.5 轻度脑室扩张

指中孕期胎儿10mm<脑室直径<15mm。测量时取胎儿颅脑横切面、在双顶径的标准切面稍下，丘脑水平处测量。将标尺置于脑室内腔边缘，垂直于脑室长轴，近脉络丛后缘处。应测量远场脑室，以避免近场伪像[1]。与胎儿染色体异常的关系：在21-三体综合征的胎儿中，约有1.4%于中孕期可发现单侧脑室轻度扩张[14]，在对照组中，约0.5%有此表现。单侧脑室扩张预后良好[14]。

1.6 肠管强回声

胎儿肠管内异常出现的均匀强回声区，其回声强度≥周围骨骼回声强度，可呈局灶的、多发的、散发的，中孕期发生率大约为0.6%～2.4%，晚孕期发现肠管回声增强相对较常见且临床意义较难确定[15]。检测方法：应采用频率≤5MHz的探头扫查。与胎儿染色体异常的关系：肠管回声增强与13、18、21-三体综合征及性染色体异常有关。Beke等[11]发现5.7%中孕期肠管回声增强的胎儿合并染色体异常，在Papp等[16]28例21-三体综合征胎儿的研究中，有17.9%21-三体综合征胎儿有肠管回声增强，若再合并FGR则预后不良。

1.7 轻度肾盂扩张

指胎儿孕16～20周肾盂前后径大于4mm，20～30周大于5mm,7mm<30～40周<10mm，可为双侧，但左侧更为常见，多预后较好。检测方法：在胎儿肾盂水平横切面测量肾盂内无回声区的最大前后径。与胎儿染色体异常的关系：在单侧肾盂扩张，染色体异常的发生率为1%，而在双侧肾盂扩张或合并其它异常时，染色体异常为3%[11]。

1.8 长骨短小

指股骨（FL）≤预期测量值的 0.91；肱骨（HL）≤预期测量值的0.89。检测方法：测量FL和HL骨干的长度，即有钙化的部分长度。FL和HL长度测量被作为孕中期筛查指标。与胎儿染色体异常的关系：研究证实胎儿长骨短小与21-三体综合征、18-三体综合征、三倍体及Turner综合征胎儿有关。长骨短小被认为是染色体异常的特征之一，有研究24%～45%的21-三体综合征胎儿患有FL短小，24%～54%的患有HL短小，对照组中有5%患有长骨短小。FL小于相应孕周的第5百分位数，21-三体综合征的风险是2.5倍。另有研究发现，19%21-三体综合征胎儿表现FL短小，28%HL短小。也有研究证实FL短的相对危险度为2.2，而HL短的相对危险度为2.5，其相对危险度随年龄风险升高而升高。FL和HL轻度缩短，胎儿患染色体异常的危险性高于严重短肢畸形，前者多与非整倍体染色体异常有关，后者多与骨骼发育不良或某些基因综合征有关。同时有FL和HL缩短时，患21-三体综合征的危险性增加。HL短在21-三体综合征胎儿中较FL短更常见，男胎长骨短较女胎更明显。HL比FL更有预测价值。其它研究也证实了高龄孕妇的唐氏风险会随长骨超声检查正常而降低。

有研究用双顶径（BPD）与FL的比值作为预测指标比FL和HL更有意义，正常时该比值随孕周增加而下降；而21-三体综合征的胎儿则上升，有研究当BPD/FL达到或超过相应孕周的第90百分位，21-三体综合征敏感度增加。BPD/HL作为预测指标比用BPD/FL更好。BPD测量：横切胎头，在丘脑平面冻结图像，用电子尺标自头颅光环的一侧外缘与脑中线垂直测至另一侧内缘，进行胎儿双顶径的测量。

Johnson等提出测足长，胎儿足长在孕中期呈良好的线性方式，比BPD，FL更能反映与孕龄的相关性，而在21-三体综合征胎儿中，足长异常的很少见。足底的测量方法：测量足底最长径线，一般为足底跟骨外侧皮肤与第二趾远端间距。Grandjean等以FL/足长<0.88为阳性界线，阳性敏感性为35%，假阳性率为4.6%。还有以FL和HL之和与足长之比≤1.75作为判断标准，21-三体综合征胎儿的检出率为53%，假阳性率为7%。

1.9 小脑延髓池增宽

指胎儿小脑延髓池与颅骨内侧面前后径的距离≥10mm。检测方法：取胎头横切面，探头尾端向后颅中线成15°，测量小脑延髓池与颅骨内侧面间前后距离，正常胎儿测值为（5±3）mm。与胎儿染色体异常的关系：与胎儿单倍体异常尤其是18-三体综合征有关[17]，当侧脑室不扩张而有其他异常存在时，与单倍体异常的关系最大。孤立的小脑延髓池增宽与染色体异常的关系不大，伴有其他异常，需行核型分析。

1.10 心内灶性回声（EIFs）

胎儿心室乳头肌部位局灶性回声增强区，多在1～6mm之间，其回声强度与骨骼回声相似。检测方法：通常行标准四腔心切面扫查，探头频率≤5MHz，适当调低增益。可单发或多发，左室多于右室。中期妊娠声像图显示其发生率为1.5%～4%[15]，95%早期发现的EIFs在晚孕期消失。与胎儿染色体异常的关系：EIFs可合并心脏畸形或染色体异常，约<20%的染色体异常胎儿和5%～10%的正常胎儿均可有EIFs[15]，21-三体综合征患儿中出现率为16%～30%，13-三体综合征患儿出现率为39%。Beke等[11]认为，孤立的EIFs与染色体异常无关，但合并其他超声阳性发现时，染色体异常的发生率为7.9%。单独EIFs，不需要行羊膜腔穿刺术[18]，右心室、双心室多发或明显的灶状强回声胎儿单倍体异常的危险性增高，有条件应行核型分析[19]。

1.11 髂骨翼角度与髂骨长度

可作为21-三体综合征的筛查指标[20-22]。检测方法：在髂骨水平的横切面上测量两侧强回声的髂骨翼之间的夹角为髂骨角并测量髂骨长度。有研究21-三体综合胎儿的髂骨角范围为 79°±19°，正常胎儿 67°±17°，两者之间有显著性差异，有研究采用>90°作为临界值，90.9%的21-三体综合征胎儿可被检出，假阳性5.5%，阳性预测值为33.3%[23]。21-三体综合征胎儿髂骨角可增大，髂骨长度也可缩短，有研究用髂骨长度实测值与预测值之比诊断21-三体综合征的敏感性为40%，特异性达98%。与胎儿染色体异常的关系：与21-三体综合征密切相关。

1.12 小指中节指骨发育不良与小指弯曲

60%21-三体综合征新生儿有小指中节指骨发育不良而形成小指弯曲，Benacerraf等[24]研究测量胎儿小指中节指骨的长度与环指中节指骨的长度之比值，正常组胎儿该比值为0.85，21-三体综合征胎儿为0.65，以该比值为0.7作为截断值可检出75%的21-三体综合征。与胎儿染色体异常的关系：与21-三体综合征有关。

此外还有：胎儿宫内发育迟缓（IUGR）、囊状淋巴管瘤、胸水、羊水过多、Magnet囊肿、脐带囊肿、脐静脉和脐静脉导管Doppler超声波形异常、通贯掌、重叠指、踇趾与第二趾间距增大（凉鞋趾）、头面畸形（草莓头、小头畸形、短头畸形、小眼畸形、眼距过宽、小下颌畸形、小脑小、耳短小）等超声软标志。

2 超声软标志与核型分析

产前超声软标志的检出为产前诊断及核型分析提供很好依据。当出现超声标志时，胎儿发生染色体异常的风险增高，如果发现胎儿存在2个以上的超声标志异常，其风险将增加12倍以上。中孕超声扫查发现2种及以上的超声标志即提示可能为非整倍体[25]。有研究中孕期产前筛查阴性孕妇，其胎儿染色体异常的风险应降低50%[26]。超声软标志异常的胎儿核型可正常，因此Bromley采用遗传学超声评分指数，可确定75%的21-三体综合征胎儿。评分方案如下：明显的结构畸形和NF≥6mm各2分，FL短、HL短、轻度肾盂扩张、肠回声增强、EIFs、脉络膜丛囊肿各1分；随评分的增加，21-三体综合征的检出率增高，累计达到或超过2分者，通常应推荐行核型分析，对高危人群更适用，Bromley研究认为NT（NF）异常、明显的结构畸形和短HL都应行核型分析。

3 产前超声筛查的发展趋势

3.1 超声多指标联合筛查

当联合2个以上的异常指标时，检测21-三体综合征的敏感性和特异性分别为68%和98%。NT增加、肾盂扩张、HL短，三者综合出现可获得87%的敏感性。

3.2 超声与血清联合筛查

是产前筛查的发展趋势，超声测量NT，结合母血清妊娠相关血浆蛋白A（PAPP-A）检测以及β-hCG的检测，是孕早期筛查染色体非整倍体胎儿最为有效的方法。Rozenberg等[27]研究证实早孕期血清筛查结合中孕期超声检查是最好的排除胎儿异常的方法。孕18～22周时，单用超声筛查，21-三体综合征的检出率为60%～80%，超声加血清，检出率达80%～90%，并可确诊90%的18-三体综合征。性染色体异常胎儿多表现为NT增加伴有PAPP-A下降。有研究，高龄孕妇出现NT值异常伴血清异常时，检测21-三体综合征的敏感性为100%。随着超声仪器的改进及诊断水平的提高，产前超声筛查胎儿染色体异常将发挥更大的作用。

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