他汀类药物与慢性动脉炎性反应

李 骞 关瑞锦

（1 泉州市第一医院干部病房，福建 泉州 362000；2 福建省省立医院心内科，福建 福州 350000）

他汀类药物是近20年来发展起来的一类新型调脂药，已成为目前临床上应用最广泛的一类调脂药物。近年来多项研究结果表明，他汀类药物在影响血管内皮动脉粥样硬化进程中，不仅具有明确的降脂作用，而且具有独立的抗炎作用。来自多中心、随机、双盲等临床实验均证实了他汀类药物是高血压、冠心病及脑血管疾病的一、二级预防及治疗药物。

1 动脉粥样硬化与炎症

1.1 动脉粥样硬化（Atherosclerosis，AS）

指动脉内膜的脂质、血液成分的沉积，平滑肌细胞及胶原纤维增生，伴有坏死及钙化等不同程度病变的一类慢性进行性病理过程。AS发病机制目前存在以下几种学说：①脂源性学说：高脂血症可导致血管壁通透性升高，血浆脂蛋白得以进入内膜，引起巨噬细胞的清除反应和血管壁平滑肌细胞增生，并形成斑块。②内皮细胞损伤学说：内皮细胞受损后分泌增生因子，受损内皮促进血小板聚集，并可产生血小板源性生长因子，并导致纤维斑块形成。③受体缺失学说：机体的细胞含有特殊的LDL受体，通过非受体途径和化学修饰的LDL受体，使巨噬细胞摄入大量胆固醇酯而形成泡沫细胞。④细胞因子学说：动脉壁细胞和参与AS形成的某些血液细胞在一定条件下均可合成分泌多种细胞因子，细胞因子间通过相互诱导、相互协同或拮抗作用参与AS的形成。⑤病毒学说：病毒感染可能通过对内皮细胞的损伤和（或）改变宿主细胞脂质代谢过程触发AS的产生以及加速其形成，并通过诱导宿主细胞的转化，活性介质的释放引起血管平滑肌细胞的增生，从而形成AS的典型病变。⑥癌基因学说：AS的发生发展中有癌基因的参与，如在AS斑块中有sis、fos等癌基因的异常表达。

1.2 炎性反应致AS

炎性反应是指具有血管系统的活体组织对各种损伤因子的刺激所发生的一种以防御反应为主的基本病理过程。1999年Ross提出了“AS是一种炎症性疾病”。AS的发生发展过程中，从脂质条纹到纤维斑块和粥样斑块，乃至不稳定斑块的生成、破裂和血栓形成，始终都有各种炎症细胞和大量炎性介质参与。因此，炎性反应与AS的发生、发展密切相关，所不同的是AS的病灶中只有单核细胞和淋巴细胞的浸润，而无中性粒细胞。

AS斑块具有许多炎性反应激活的特征，包括单核细胞进入血管壁并被激活，内皮细胞激活，细胞因子和趋化因子等促炎介质上调。其中单核细胞进入血管壁已被视为AS发生的关键步骤。在AS过程中，单核细胞吸附于内皮细胞，并向内皮下层入侵、分化，引起内皮细胞自身调节作用减弱或消失。在AS早期，白细胞和淋巴细胞首先吸附在内皮细胞上，分泌多种黏附蛋白，如血管细胞黏附分子1（VCAM-1），淋巴细胞作用相关抗原-1（LFAA-1）等，白细胞吸附和入侵血管壁时，会释放多种生物活性因子如肿瘤坏死因子（TNF）、IL-1、IL-6等。同时，炎性因子可促进氧化修饰低密度脂蛋白（ox-LDL）的摄取以及富含脂质的巨噬细胞生成。巨噬细胞集落刺激因子可促进单核细胞分化成巨噬细胞，而巨噬细胞内吞氧化LDL，从而成为泡沫细胞，这是早期脂纹病变的标志。出现脂纹病变后，平滑肌细胞迁移进入内膜并增殖，从而形成纤维帽。吞噬了脂质的巨噬细胞在坏死和凋亡过程中释放基质金属蛋白酶（MMP），从而造成内皮的裂隙，另一方面T细胞对血管内膜的侵袭、分泌多种细胞因子，扩大炎性反应，促进内膜平滑肌细胞迁移和增殖，最终导致粥样斑块的破裂和/或血栓的形成[1]。

2 他汀类药物的抗炎作用机制

2.1 他汀类药物的作用途径

他汀类药物是羟甲基戊二酰辅酶A（HMG-CoA）还原酶抑制剂，此类药物通过竞争性抑制内源性胆固醇合成限速酶（HMG-CoA）还原酶，阻断细胞内羟甲戊酸代谢途径，使细胞内胆固醇合成减少，从而反馈性刺激细胞膜表面（主要为肝细胞） LDL受体数量和活性增加，使血清胆固醇清除增加、水平降低，还可抑制肝脏合成载脂蛋白B-100，从而减少脂蛋白的合成和分泌。

他汀类药物还具有不依赖其降脂特性而参与AS形成的重要环节，目前其作用原理还不完全清楚，多数观点认为这类药物在抑制HMGCoA还原酶同时，进一步抑制了其下游甲羟戊酸通路，减少了甲羟戊酸代谢途径中间产物的合成。这些中间产物包括异戊烯焦磷酸、多萜醇、异戊烯腺嘌呤等类异戊二烯分子。类异戊二烯分子是细胞内信号传导通路中众多蛋白转录后修饰的重要固定物，这些蛋白包括小GTP结合蛋白，如Rho、Ras等，而Rho参与对细胞骨架压力纤维与黏附分子作用的调节。他汀类药物通过降低Rho蛋白的异戊二烯化，使Rho蛋白不能附着于细胞膜，降低Rho蛋白的生物活性，使释放进入细胞核的核转录因子κB （NF-κB）减少，从而降低黏附分子、炎性因子的水平，尤其是C反应蛋白（CRP）的水平。REVERSAL研究表明AS脂蛋白水平的降低与CRP水平的降低并无显著联系，这意味着他汀介导的CRP降低与他汀引发的LDL降低无关。

2.2 他汀类药物抗炎机制

2.2.1 降低炎性细胞因子的表达

许多炎性因子参与了动脉粥样硬化的进程，如CRP、血清淀粉样蛋白（SAA）、细胞间黏附因子1（ICAM-1）、单核细胞趋化蛋白1（MCP-1）等，他汀类药物可通抑制白细胞及黏附因子的表达，从而达到抗炎的目的。

目前研究证实CRP，尤其是高敏CRP（hsCRP）的水平与心血管事件的发生危险具有明显的相关性。CRP与ox-LDL和巨噬细胞共同存在于动脉粥样斑块中，促进AS的形成并直接诱导AS的发展。他汀类药物可以下调CRP，并通过抑制CRP刺激血管内皮细胞TNF-α的产生，从而下调TNF-α。Musial等研究显示，在接受辛伐他汀治疗3个月后CRP、TNF明显下降，IL-6在高脂血症组也有所下降[2]。

SAA作为一种急性期蛋白参与了AS起始和发展。在人类AS损伤的部位和主要类型的细胞，包括内皮细胞，血管平滑肌细胞（VSMCS）以及单核-巨噬细胞中均可检测到SAA的表达。Benjamin等研究显示，阿托伐他汀、辛伐他汀和普伐他汀抗炎作用相似。他汀类药物的抗炎作用使CRP、SAA、IL-6等炎症因子的下降与LDL的降低呈正相关[3]。

2.2.2 增加内皮一氧化氮合酶（eNOS）的表达

内皮功能失衡是早期AS的标志之一，在正常情况下，血管内皮细胞产生扩血管物质一氧化氮（NO）及相对少量的缩血管物质如内皮素1（ET-1）及血管紧张素-Ⅱ（Ang-Ⅱ），这一过程始终处于动态平衡。NO是在血管内皮细胞eNOS催化作用下合成的血管活性物质，由eNOS介导的NO在调解内皮的内环境稳定功能中起重要作用。在AS的早期，炎性刺激因素导致血管内皮功能异常，使得内皮依赖性血管舒张功能受损。他汀类药物能够上调eNOS、减少超氧化物的形成，促进NO的合成，此机制主要是通过抑制甲羟戊酸的形成而增加eNOS mRNA的表达和/或增加eNOS的活性，阻止低氧导致的eNOS下调，刺激内皮NO的合成[4]。他汀类药物亦能通过抑制类异戊二烯如焦磷酸香叶酯的合成，增加eNOS mRNA表达。而NO在炎症条件下，可发挥调节修正分子的作用，抑制血小板的聚集，细胞增殖、血管痉挛以及内皮细胞的凋亡来保护内皮细胞，并可减缓细胞因子刺激下细胞增殖速率。

2.2.3 抑制巨噬细胞的活性

巨噬细胞可通过吞噬作用或分泌蛋白水解酶来降低斑块内的细胞外基质水平，使斑块失去稳定性。他汀类药物可通过旁路途径增加PPARγ表达，抑制单核细胞源性的巨噬细胞内部的胆固醇的聚集，减少游离胆固醇的利用，使胆固醇向巨噬细胞外的输出增多，泡沫细胞生成减少。ASTEROD研究证实他汀类药物能使冠状动脉粥样硬化逆转，其机制可能与其可抑制巨噬细胞活性，从而达到逆转斑块的目的。

2.2.4 具有免疫调节的抗炎活性

他汀类药物可减少某些免疫炎症分子的表达和分泌，如TNF-α、干扰素γ（IFN-γ）等。Mach等发现，他汀类药物可直接与淋巴细胞功能性抗原-1结合，抑制淋巴细胞与ICAM-1的相互作用，抑制IFN-γ对内皮细胞和巨噬细胞表面MHCⅡ表达的上调作用，并抑制巨噬细胞表面共刺激信号的上调。CD40与其配体CD40L（CD154）相互作用是B细胞活化中第二信号的主要来源，而且对于T细胞应答和抗原呈递细胞功能的发挥也十分重要。Mulhaupt等研究显示他汀类药物能减少血管细胞表达CD40，激活血管细胞合成和分泌IL-6、MCP-1，说明他汀类药物不仅减少CD40的表达，对CD40/CD40L信号通路也有抑制作用。

3 他汀类药物抗炎效应的其他重要临床研究

PROVE-IT -TIMI 22的研究报告对他汀类药物治疗引起的CRP、LDL-C水平降低对临床终点事件的影响进行分层分析。结果表明，LDL＜70mg/dL且CRP＜1mg/L的患者复发心肌梗死和因冠心病死亡的危险最低，而LDL≥70mg/dL且CRP≥2mg/L的患者上述危险最高。JUPITER研究结果显示瑞舒伐他汀治疗组患者的LDL-C和hs-CRP水平平均分别降低50%和37%，主要心血管事件风险减少44%。JUPITER研究体现了他汀类药物的临床获益可能与除降脂以外的抑制炎性反应有关。ASCOT-LLA研究表明通过阿托伐他汀治疗降低hs-CRP，能够预测心血管事件。

总之，他汀类药物已成为当前动脉粥样硬化性心脑血管疾病及亚临床病变预防和治疗的主要药物，其抗AS作用的获益除了降脂作用以外，独立的抗炎作用、改善内皮功能等多效性也在其中发挥着关键作用。

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