时辰药理学与临床药学

刘 军

（江苏省国营新洋农场医院药剂科，江苏 盐城224314）

1 时辰药理学研究的对象和内容

时辰药理学是研究药物与生物周期性相互关系的一门学科，包括生物学、时辰生物学的有关内容，所谓时辰生物学是研究时间因素对生物自身的各种机能活动影响的一门科学，也就是研究生物体存在的各种时晨特征，如：正常人的体温在一天中呈现下午较高、夜间较低的有规律波动；正常妇女生理活动的周期性变化等，都是生物机体的自身的时晨特殊性。同时，时辰药理学还研究机体对药物作用和药物的在体内过程的影响等许多方面，具体内容包括：时辰药动学、时辰感受性和时辰效应性[1-3]。

1.1 时辰药动学

是指用时辰生物学的知识和方法研究机体的昼夜节律对药物作用和体内过程的影响，具体地说就是指药物的吸收、分布、代谢和排泄、生物利用度等在机体内部有其自身的昼夜节律性，临床上就是要根据各种药物这种有规律的昼夜节律性考虑药物的合理给药方案[4]。

1.2 时辰感受性

是指机体各种细胞、受体、组织和器官等对外界化学性刺激的敏感度呈现出周期性的改变，具体地说就是某一生物系统对某种药物在一天24h内的某一个时辰点有较高的敏感性，而在其他时辰点则有较低的敏感性或完全不敏感[5]。在临床上可以根据特点而选择药物，或因药物不同而选择给药时间不同的合理给药方案。

1.3 时辰效应性

就是机体的效应，即治疗作用和不良反应对于某些药物在不同的时辰点给药，同样会呈现出周期性的变化，这就要求临床在给药时间点的选择，以达到增加药物的治疗作用，而减少药物的不良反应[6]。

2 时辰药理学在临床上的应用

2.1 青霉素类过敏反应夜间比白天敏感性明显增加，晚上11时为最高，上午7～11时为最低，因此，青霉素类药物的皮试和注射应在白天进行，最好是上午使用。

2.2 抗结核药物

异烟肼、利福平改变传统的每日总量平均分为三次给药方案，一次性早晨空服全日药量，更有利于药物的吸收，提高血药溶度、降低不良反应。

2.3 利尿药

根据有关资料对速尿的时辰效应研究表明，在早晨6时给药，引起的醛固酮及钾的排出量较傍晚6时给药明显增加，且持续时间也长，因此，为了避免较长期的高醛固酮血症和失钾过多，速尿最好是傍晚给药；双氢氯噻嗪则由于早晨服药可使排出的Na+/K+增大，减少不良反应。

2.4 抗高血压药

根据临床观察表明，高血压患者的血压在凌晨3～4时最低，而在下午4时最高，入睡后由于血液流动相对缓慢，血液黏稠度增加，若于此时加服降高血压药物，就会使血压进一步下降，易引起有脑动脉硬化的高血压患者形成脑血栓，故不宜在睡前服用。建议降高血压药根据药物半衰期在早晨7时一次给药，或上午、下午两次给药。

2.5 糖皮质激素类

肾上腺皮质激素在体内有昼夜节律，长期应用突然停药可能发生肾上腺功能不全，引起严重后果，导致肾上腺皮质功能和其他功能的昼夜节律紊乱，如果在体内血液中皮质激素的自然峰值时（早晨7～8时）一次性给药，则对脑下垂体促皮质激素释放的抑制程度要比通常平均分为3～4次的给药方法轻得多，因此，应将皮质激素的药物给药每日总量在每日或隔日的早晨一次性给药，达到更合理的用药目的，如用泼尼松、地塞米松等在肿瘤化疗前和控制某些慢性疾病时，采用隔日给药法，即把48h用药量在早饭后8时左右1次服用，其疗效较每日用药好，而且不良反应小。

2.6 强心苷类

心力衰竭患者对西地兰、地高辛等药物的敏感性以凌晨4时最高，比其他时间给药的效应高达40倍。因此，如果需要早晨注射强心苷药物时应减少剂量，否则易出现毒性反应。

2.7 抗癌类

根据有关资料和临床实践表明，上午10时是抗癌药物使用的最佳时间，因为癌细胞的DNA在每天上午10繁殖复制速度最快，晚上10时最慢，如：用抗癌药（阿糖胞苷）治疗白血病时最好是上午8～11时给药，而此时用药的毒性也最小。

2.8 胰岛素降血糖药

糖尿病患者有“拂晓现象”的特点，对胰岛素的敏感时间大约在早晨，若此时给予最低剂量，便可获得最满意的疗效，故胰岛素降血糖药的使用，在上午给药要比下午给药好。

2.9 解热镇痛抗风湿

阿司匹林在早晨服药的生物利用度较晚间服药者大，其体内消除速率慢，半衰期长，血药浓度高，建议早晨一次性服用。吲哚美辛上午7时口服可达最高血浓度，不达到峰值也较其他时间服药时快；如在19时服药，血药浓度峰值则较24平均值低20%。风湿、类风湿病患者常服吲哚美辛，不良反应较大，因此，为提高疗效减少不良反应，早晨剂量宜小，晚间剂量宜大。

2.10 赛庚定、扑尔敏等抗过敏药物宜在早上7时服用，但用高空作业除外；贫血患者服用铁亮剂，傍晚服用比早晨服用的吸收率可增加一倍。

3 结 论

时辰药理学是临床药学的重要组成部分，生物体的周期性、节律性在临床合理用药上有重要意义，临床医务工作者可以依据人体的生物节律和药物作用的时辰节律来选择最佳给药时间，确定给药方案，既可提高疗效，还可减少药物用量，并最大限度地减少不良反应的产生。因此，临床药学工作者应认真学习和总结时辰药理学的有关知识，把用药的时辰效应性与药物用药剂量、给药方法等看得同样重要，更好地指导和服务临床合理用药。

[1]徐叔云,陈修.临床药理学[M].上海:上海科技出版社出版,1986.

[2]杨继章,杨树民.时辰药理学与临床用药决策[J].上海医药,2004,25(4):157-160.

[3]赵殿铭,李政平,付连霞.药物的时辰药理效应与合理用药[J].临床和实验医学杂志,2003,2(2):123-125.

[4]丁英儿.时辰药理学与临床合理用药[J].中国医院药学杂志,2003,23(10):626-628.

[5]王择海,冯斌.抗肿瘤药物的时间药理学与临床应用[J].肿瘤防治杂志,2001,18(5):260-261.

[6]杨沽,杨迎暴,罗景慧.抗癌药时间药理学研究进展[J].中国肿瘤,1998,7(4):22.