生酮饮食治疗儿童难治性癫痫

慕洁刘凌周东

·综 述·

生酮饮食治疗儿童难治性癫痫

慕洁*刘凌*周东*

生酮饮食 儿童 癫痫 耐药

生酮饮食（ketogenic diet，KD）是一种通过高脂肪饮食来治疗儿童癫痫的方法。其治疗癫痫的历史由来已久。早在上世纪初期，有人发现饥饿可以有效的控制癫痫发作。1921年，Wilder［1］就提出通过改变饮食中营养素的比例来达到与饥饿相同的作用，即是将脂肪作为主要的能量来源，使其在体内代谢为酮体，丙酮中间代谢产物SD乳酸酰谷胱苷肽裂解酶通过影响钾离子通道发挥作用，从而减少癫痫发作，这也就是最早的KD方案。KD其实是模拟了一种正常人体在饥饿状态下的代谢过程。随后，有学者证实了其治疗癫痫的有效性，将其命名为“经典生酮饮食方案”［2］。随后，KD治疗癫痫得到广泛应用，由于该饮食的制作非常繁琐，而癫痫的发作控制率并不高，并随着20世纪30年代早期抗癫痫药物苯妥英钠的问世，KD逐渐被人们所遗忘。几十年过去，一代又一代的抗癫痫药物被开发并应用到临床，但仍然有20%～30%癫痫患者的发作难以控制［3］。因此，近年来，KD作为一种特殊的饮食疗法重新受到重视，应用于难治性癫痫的治疗。2006年10月，Charlie基金会召集国际神经病学专家和KD饮食专家在美国召开美国癫痫与社会会议，目的是制订KD的治疗规范与指南。于是，2008年国际生酮饮食研究小组就生酮饮食的适应症评估、使用方法、观察随访、疗效评估、补充治疗等方面提出统一的推荐方案［4］。

1 KD治疗癫痫的机制

多年以来，有较多关于KD治疗癫痫的作用机制的基础研究［5－6］，明确了KD和大多数抗癫痫药物一样可引起全身代谢的改变，但其确切的作用机制不清。早期研究表明，癫痫发作的减少可能与酮症的严重程度相关，但其如何相关并不明确。尽管动物模型显示丙酮可以预防急性癫痫的发生，但没有证据显示酮体对突触信号传递和神经兴奋性有直接作用。其它研究还提示KD抗癫痫的机制可能与线粒体的合成增加、能量代谢、以及多不饱和脂肪酸的作用有关［5］，最近有研究指出，KD通过激活阿糖腺苷A1受体，发挥受体调节腺苷激酶的作用，起到抑制癫痫作用［7］。另外，还发现KD通过抑制哺乳动物雷帕霉素的靶点（mammalian target of rapamycin，mTOR）信号传导途径起到对癫痫的抑制作用［8］。总之，KD的抗癫痫作用可能是多种机制共同作用的结果［9］。因此，KD在儿童难治性癫痫治疗上的应用可能在短期内不会被某种抗癫痫药物（antiepileptic drug，AED）所取代［10］。

2 KD治疗的适应症及禁忌症

2.1 KD治疗的适应症 在癫痫的治疗中，70%～80%的患儿使用AED有较好的疗效，而剩余的20%～30%患儿AED疗效差，即所谓的难治性癫痫（又叫耐药性癫痫）。对于这一部分患儿，是继续使用药物治疗还是换用KD治疗，让神经内科医生难以抉择。曾经认为，KD治疗适应症是所有的AEDs（至少3个AED）均无效才可以考虑，而新近的观点是对于难治性癫痫，即2个AED治疗失败就可以早期选用KD治疗［10］。

曾有学者认为由于婴儿生长发育较快，难以耐受酮症酸中毒，但观察性研究否认了这个观点［4］。目前的报道显示，KD治疗婴儿、儿童癫痫均是有效的［10］。KD治疗一般不作为青少年和成人难治性癫痫患者的推荐治疗，尽管有研究表明KD对于这类人群可能有一定疗效［11］。

现有的随机对照实验并未明确KD用于治疗癫痫综合征的疗效［12］，但仍有部分开放性实验提示某些癫痫综合征：如严重婴儿肌阵挛癫痫、肌阵挛失张力癫痫、婴儿痉挛、Lennox-gastaut综合征、获得性癫痫失语综合征等［4，8，13-14］，应早期使用 KD治疗。KD同样适用于癫痫持续状态［12］。现将适应症总结如下［4］：可能有效的是：葡萄糖载体蛋白1缺乏，丙酮酸脱氢酶缺乏，Doose综合征，结节性硬化，Rett综合征，婴儿严重肌阵挛癫痫，婴儿痉挛，只能喂养的患儿；还需进一步证明可能有效的是：选择性线粒体功能障碍，V型糖原病，进行性失语综合征，Lzfora小体病，亚急性硬化性全脑炎等。

2.2 KD治疗的禁忌症 使用KD治疗的前提是患儿能将脂肪代替碳水化合物成为代谢的主要能量，因此KD治疗的绝对禁忌症是脂肪代谢障碍，包括丙酮酸羧化酶缺乏和脂肪酸氧化作用环节中任一酶的缺乏［5］。而酮体旁路代谢途径所需酶（如葡萄糖转运体GLUT1和丙酮酸脱氢酶）缺乏的患儿，可能对KD反应好［6］。线粒体缺陷曾普遍被认为是KD治疗的禁忌症，但最近的研究表明KD用于治疗线粒体缺陷是有效的［15］。总之，KD治疗儿童癫痫的绝对禁忌症有［4］：肉毒碱缺乏症，肉碱棕榈酰转移酶Ⅰ或Ⅱ缺乏症，肉毒碱转位酶缺乏症，β氧化酶缺乏，短、中、长链酰基脱氢酶缺乏，中、长链3-羟氨基辅酶A缺乏，丙酮酸羧化酶缺乏，卟啉病。而相对禁忌症为：身体体质差、营养不良，可行手术切除的病灶，父母不配合、或者照看者的依从性差。

3 KD实施方法及方案

3.1 KD治疗前评估 在使用KD治疗之前有必要对患儿进行全面性的治疗前评估，评估的内容包括对发作类型的判断，对患儿营养状态的评估（如：基础身高、体重、BMI、基础饮食水平），对某些禁忌症的识别，以及行相应的实验室检查（如：血常规、电解质、血糖、血脂、尿常规、血气等）和根据情况选择相应的特殊检查（如：脑电图、头部影像学检查、腰穿脑脊液检查），以及预计在治疗过程中可能出现并发症的风险（如：肾结石、血脂异常、生长发育迟滞、胃食管返流等）［4］。同时，神经内科医生还应交代KD所引起的神经心理方面的问题。除此之外，对于患儿父母跟医生的配合度、对患儿的照顾情况方面均应做一个良好的沟通，以期达到KD治疗的最佳效果并且避免严重不良反应的出现。

3.2 KD治疗前的准备 传统观念认为，患儿在开始KD治疗前，应充分禁食，禁食时间从12 h至48 h不等，但一般不超过72 h。但大量研究证明，禁食可引起低血糖、酸中毒、恶心、呕吐、脱水、厌食、嗜睡，甚至诱发癫痫，故禁食过程应在医院进行密切的监护。而较新的观念认为，是否禁食应充分评估患儿的情况后决定，对于大多数患儿，无需禁食［4，10］。

3.3 KD治疗的方案选择 常用的KD方案分为3种：①经典KD方案（classic KD）［1］：最早使用也是最经典的一种方案，主要由长链甘油三酯（long chain triglyceride，LCT）和少量的蛋白质、碳水化合物组成，脂肪与蛋白质加碳水化合物之和的比例为3∶1或者4∶1。②由中链甘油三酯（medium chain triglyceride，MCT）组成的生酮饮食方案［16］：1971年由Huttenlocher所报道。由于提供相同能量所产生的酮体更多，所以其脂肪与蛋白质和碳水化合物的比例为1.5∶1。③Atkins饮食方案 （the modified Atkins diet）［17］：由于在婴幼儿中，摄入不足导致的饥饿常常是致命性的，于是Atkins发明了一种改良的KD。其不限制蛋白质和能量摄入，碳水化合物推荐摄入量在儿童为20 g／day，其脂肪与蛋白质加碳水化合物的比例为0.9∶1。在大规模的儿童实验中显示，此种疗法的有效率接近50%（有效率指癫痫发作频率缓解程度＞50%）。

其他方案：包括限制糖摄入的低糖指数饮食 （low glycemic index treatment，LGIT）［18］。糖指数可通过进食后的血糖曲线下增加的面积来计算，因此，使用复合糖替代葡萄糖可以使血糖增加的速度降低从而保持较低的糖指数。2005年美国麻省总医院［18］对76例患儿进行研究，发现使用该疗法虽有49名患儿在2～108周陆续退出实验，但超过50%的患儿在治疗3个月可以达到50%以上的缓解。但LGIT在青少年及智力发育较差的癫痫患儿中的疗效仍缺乏相关研究证实。

目前使用何种方案更为有效仍无定论，但指南推荐根据患儿的个体情况以及各治疗中心的实际情况来选择适合患儿的治疗方案［19］。

3.4 KD治疗的时程 如果使用KD正规治疗3个月仍无明显效果或者出现一些严重的副作用时，可以停止KD治疗［4］。如果疗效较好，应正规KD治疗两年，评估脑电图和复发风险后缓慢停止。KD治疗复发的风险为20%［4］，复发的主要高危因素是脑电图有癫痫样放电，MRI显示结构异常，进行性神经功能缺损等（如：结节性硬化综合征）。而对于葡萄糖载体蛋白1缺乏、丙酮酸脱氢酶缺乏以及其它一些癫痫综合征，治疗的时程应该更长一些。停止治疗的时间至少是3个月，逐步减量至停。

3.5 补充治疗 补充饮食治疗主要是补足生长发育所需要的维生素和矿物质。有报道指出使用KD治疗的患儿可能出现维生素和矿物质的缺乏［20－22］。专家推荐，所有使用KD治疗的患儿，均应补充多种维生素和矿物质。而抗酸计、泻药和肉碱则为禁用食物。使用碳酸盐预防尿路结石被证实为弊大于利。对矿物质和维生素的监测应长达6个月，以评估患儿需要额外的补充的剂量。在随机对照实验中，给予维生素治疗补充治疗后，可见维生素A和维生素E含量的变化，血浆中硒有轻微的下降，但血浆中锌的改变不明显。在经典KD组，血浆中镁和维生素D的含量下降明显。维生素和矿物质缺乏的风险在研究前可以通过相应的监测而避免。

4 疗效评估

4.1 KD的有效性评估 国际上有大量关于KD治疗儿童癫痫临床回顾性和前瞻性研究报道，但研究质量参差不齐。2000年的一篇系统评价（范围为1925年至1998年）对KD治疗儿童癫痫进行了归纳总结［11］。共有11篇文献符合其纳入标准，此11篇文献均为观察性研究，其中2篇为前瞻性研究，2篇为多中心研究。2000年以后，KD的研究稳步增长。2006年的系统评价［20］检索1990年至2006年共检索到26个研究，其中14个研究随访至少6月。有17个研究符合AAN的二级标准，共纳入患儿972例，随访6月时，无发作率为15.6%，有效率为33%。表明KD治疗儿童癫痫有一定效果，但仍然缺乏KD与AED的随机对照实验来充分证实其有效性以及与AED之间的联系。

2008年Neal等［12］第一次进行了空白对照组与两种不同KD治疗方案治疗儿童耐药性癫痫的随机对照实验。该试验纳入145例年龄为2～16岁的癫痫患儿，将其随机分为KD治疗组（73例）和对照组（72例）。纳入标准是患儿每天至少发作一次，已正规的使用两个AED治疗无效。KD治疗组又随机分为经典KD治疗组和MCT治疗组，均是在4周的观察基础期后添加KD治疗，对照组延迟3个月添加KD治疗。早期终点指标是发作的减少、和KD治疗的耐受性。观察3个月，比较分析103例（KD治疗组54例，对照组49例）患儿的情况。KD治疗组与对照组相比较，其基础癫痫发作明显减少（62%vs 13.6%），发作频率缓解＞50%的分别为28例vs 4例，两者均有统计学差异。而将使用的KD治疗方案分为经典KD治疗组和MCT治疗组进行随机对照实验发现，其3个月、6个月和12个月的基础期缓解率和应答率均无统计学差异，但与空白对照组比较均有统计学差异。

4.2 KD的副作用 饮食治疗并非自然疗法，KD改变了机体正常的代谢过程，有可能对机体产生不良影响。于是，大多数学者均对KD可能产生的副作用表示担心。副作用分为早期副作用和远期副作用。早期副作用可以通过替换食物后缓解，而远期副作用是由于长期采用单一饮食治疗造成的。常见的早期副作用为［19，23］：脱水、腹泻、恶心、呕吐、便秘、其他代谢紊乱等。有随机对照实验显示：使用经典KD和MCT饮食在副作用方面无明显差异［24］。但在两种饮食中，便秘均是最常见的问题，在治疗的各期其出现率高达45%。所以，在使用KD治疗的同时给予非吸收性的泻药可以缓解副作用。而适当补充糖分可以缓解饥饿感。也有文献报道经典KD和MCT治疗可能引起的高胆固醇血症［25］，由于缺乏对儿童预后指标的监测，长期的高胆固醇血症是否会增加心脏病的风险还不明确。而经典KD治疗可能引起高甘油三酯血症，故有高甘油三酯血症家族史的患儿推荐使用MCT方案。远期副作用包括［19］：骨密度减低、肾结石、缺铁性贫血、继发性肉碱缺乏、凝血功能障碍等。因此，在KD治疗开始前患儿应进行肝、肾功能、血糖、血脂、血离子等监测，在治疗过程中应定期监测血糖、血脂、肝肾功能等。儿童长期服用KD易出现皮肤瘀斑，可能由于血小板的凝聚异常导致患儿的凝血时间延迟。对于生长发育的问题是家长及学者关注的核心。有报道显示，由于长期使用生酮治疗，患儿的身高较正常儿童低，这在年龄较小的孩子中更为明显［25］。最初认为这可能的原因是低蛋白质摄入引起的，但增加蛋白质的摄入，结果仍无改善。我国操德智等人的研究显示，共15例患者中10例出现轻重不一的不良反应 （恶心、呕吐、腹泻、便秘、低血糖、高血脂、肝功能受损），经对症治疗后均可缓解［26］。

由于副作用的出现及患儿家属对KD治疗的认识不足，不能配合，依从性较差。韩国学者一项多中心研究显示，只有34%的患儿能成功完成或正在坚持KD治疗。而操德智等人的研究表明，仅有2／3能坚持完成3月，仅有1／3坚持完成6月［26］。

4.3 KD与AED的相互作用 KD应该可以看作是一种儿童癫痫的非药物治疗形式的药物治疗。因此，加用AED时应注意药物之间的相互作用。目前，对于药物动力学之间相互影响及KD对药物血浆水平影响的研究较少，KD与AED之间是否有相互作用仍不清楚。但有报道提出在KD治疗的早期可能会增加某些GABA受体类AED的镇静作用，比如苯巴比妥和苯二氮卓类，故要求我们在一些大剂量药物患者使用饮食治疗时考虑减少药物用量［27］。另有报道［26］指出如果患儿本身服用的AED与KD有相似副作用，可能会增加副作用发生的风险。比如，患儿在使用KD治疗的同时，服用托吡酯或者唑尼沙胺，可能会增加肾脏结石的风险［28－29］。

5 我国的KD治疗现状

从2005年开始，北京大学第一医院儿科开始尝试KD疗法，并进行相关研究，取得初步成效后，深圳市儿童医院、山东齐鲁医院、广州市儿童医院、广州市三九脑科医院、湖南省儿童医院、武汉市儿童医院、山西医科大学第三医院、华西医院、重庆儿童医院等医院相继开展了KD治疗，但有关的临床报道较少［26］。

目前，市场上已有按照KD配方的奶粉、鲜奶、食品、补充维生素，监测使用的血酮仪、尿酮试纸，指导家长的光碟、配餐教程等贩卖，极大的减少了KD使用的繁琐，为KD的应用提供了较好的保障。

6 展望

基于KD治疗在我国的开展仍属于起步阶段，神经科医生及患儿家属对该治疗认识不足，尚缺乏有关KD治疗的指南。目前国际上只有一篇国际专家的共识来指导治疗［4］。我们需要更多更好的随机对照实验来明确KD治疗癫痫的机制，如何评价KD在儿童癫痫及癫痫综合征中的作用，KD的治疗方案的改进，以及KD在癫痫以外的领域的应用。

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R742.1 （

2010－11－24）

A （责任编辑：李 立）

* 四川大学华西医院神经内科（成都610041）

（E-mail：zhoudong66＠yahoo.de）