精神分裂症的感染与免疫学研究进展

高可润禹顺英

·综 述·

精神分裂症的感染与免疫学研究进展

高可润*禹顺英*

精神分裂症 感染 免疫学

精神分裂症是一种高发生率、高致残率、高疾病负担的重性精神疾病，目前病因尚不明确。感染及免疫系统功能异常可能与精神分裂症的发生发展有密切关系，本文参考近年来的国内外研究，对精神分裂症的感染与免疫学研究进展进行综述。

1 感染与精神分裂症

1.1 产前感染暴露与精神分裂症 本文以研究关注较多的流感病毒、刚地弓形虫和2型单纯疱疹病毒 （herpes simplex virus，HSV-2）为例探讨产前感染暴露与精神分裂症之间的关系。

1.1.1 流感病毒 虽然早期有多项关于产前暴露于流感大流行与精神分裂症的关系的研究，但这些研究中提到的“暴露”缺乏明确的孕期感染的生物学证据，因此研究结果有一定的局限性。Selten等［1］的meta分析结果显示任何时期的母孕期流感暴露与精神分裂症均无显著相关。

2004年Brown等［2］的一项病例对照研究首次根据血清学感染证据定义暴露，检测了儿童健康与发展研究（child health and development study，CHDS）的出生队列样本中存档的母孕期血清中的流感病毒抗体水平，结果显示早孕期 （孕期前三个月）暴露于流感，后代患精神分裂症的风险将增高7倍。

动物实验也支持了产前流感暴露与精神分裂症的关系，如Moreno等［3］的研究显示母孕期暴露于H1N1流感病毒的幼鼠出现了精神分裂症样改变，但在幼鼠大脑并未检测到H1N1病毒，因此幼鼠的精神分裂症样改变可能不是H1N1病毒感染的直接效应，而是母鼠病毒感染后引起的免疫反应对胎儿大脑发育的影响。

1.1.2 刚地弓形虫 Brown等［4］检测了CHDS样本中精神分裂症患者和对照的母亲孕期存档血清中的刚地弓形虫抗体，结果显示母孕期刚地弓形虫IgG抗体升高的个体患精神分裂症的风险是对照组的2.61倍。Mortensen等［5］在丹麦的出生队列样本中进行的一项病例对照研究检测了存档的新生儿血液滤纸中的刚地弓形虫抗体，结果显示病例组在新生儿时期的血清IgG抗体显著高于对照组。因为新生儿的IgG抗体只能是来自于母亲，所以这实际上支持了Brown等的研究：孕期刚地弓形虫IgG抗体明显升高与后代发生精神分裂症是显著相关的。目前广泛认可刚地弓形虫感染和一些神经精神疾病相关，并且感染者后代精神分裂症患病风险增高可能不是寄生虫本身对胎儿的直接影响，而是母体免疫系统为了抑制刚地弓形虫的活化而长期处于激活状态造成的。

1.1.3 HSV-2 Buka等［6］使用围产期合作项目（collaborative perinatal project，CPP）中的样本进行了一项病例对照研究，结果显示孕期HSV-2 IgG抗体水平与后代显著升高的精神疾病患病风险有显著的相关性，进一步的研究结果显示母孕期HSV-2抗体阳性的个体在成年后发生精神分裂症的风险增加了1.8倍，当母亲怀孕期性活动频繁时，患病风险则高达2.6倍［7］。近期Mortensen等［8］在丹麦的一项研究结果显示新生儿时期的高浓度HSV-2 IgG抗体与成年后患精神分裂症的高风险性显著相关，由于新生儿的HSV-2 IgG抗体基本都来自母亲，所以这也了支持Buka的研究结果。但Brown等［9］在CHDS样本的研究中，并没有得到母孕期HSV-2暴露和精神分裂症有显著的相关性，研究结果的不一致可能与样本种族差异、暴露的定义、检测方法、样本人群的危险性行为以及失访因素等有关。

1.2 产前感染、免疫与精神分裂症 为探讨产前感染暴露引起后代精神分裂症患病风险增加的机制，有多项研究通过动物实验给母体注入聚肌胞苷酸 （polyinosinic polycytidylic acid，PolyI：C）模拟感染，结果显示母体免疫系统受刺激后可导致幼鼠出现精神分裂症样改变［10－12］，这些异常在抗精神病药物治疗后可以减轻［10］，并且母鼠免疫反应被激活的效应可能特定于怀孕早中期［11］。

也有学者研究了母孕期的细胞因子改变，如Buka等［13］的一项CPP研究结果显示精神分裂症和其他精神疾病患者的母亲怀孕后期的血清TNF-α显著升高，IL-1、IL-2、IL-6、IL-8无显著变化。而Brown等［14］在CHDS的研究结果显示精神分裂症患者的母亲在怀孕中后期血清中IL-8的水平升高了将近2倍。尽管这些研究存在不一致的地方，也都为母亲感染后免疫激活与后代精神分裂症发病风险的相关性提供了临床证据。

1.3 现症慢性感染与精神分裂症 以研究关注较多的刚地弓形虫和1型单纯疱疹病毒（HSV-1）为例探讨慢性感染与精神分裂症的关系。

Torrey等［15］对多项关于精神分裂症患者与健康对照的刚地弓形虫的感染情况的研究进行分析，结果显示精神分裂症患者的刚地弓形虫感染率显著高于健康对照。最近Hamidinejat等［16］的研究结果显示首发和住院精神分裂症患者刚地弓形虫IgG抗体水平均显著高于健康和抑郁症对照组，且病例组和对照组组内均无显著差异。Alvarado-Esquivel等［17］的研究结果也显示精神分裂症患者血清中的刚地弓形虫IgG抗体阳性率和抗体水平均显著升高。这些研究都支持了刚地弓形虫感染可能增加精神分裂症患病风险。

Prasad等［18］研究了未经治疗的首发精神分裂症及分裂情感性精神病患者和健康对照的HSV-1感染情况及其与大脑形态学改变之间的关系，结果显示病例组的血清HSV-1阳性率和HSV-1IgG抗体水平均显著高于对照组，且病例组内感染HSV-1的患者大脑背侧前额叶皮层和前扣带回灰质体积减小。这些结果表明精神分裂症患者大脑特定区域灰质的改变是与HSV-1感染相关的，而并非是由药物、疾病的慢性化等原因引起。Schretlen等［19］的研究结果显示血清HSV-1阳性的精神分裂症患者认知功能损害更严重，且前扣带回和小脑的灰质体积减小。可见，HSV-1感染不仅增加精神分裂症的患病风险，且可能与认知损害相关。

2 免疫异常与精神分裂症

产前感染暴露、慢性感染以及自身免疫的异常都可能引起精神分裂症患者免疫系统功能异常，对此，目前的研究多关注于获得性免疫的改变及其与自身免疫疾病的关系。

2.1 精神分裂症患者的细胞免疫和体液免疫水平改变 多数对精神分裂症相关的细胞免疫和体液免疫的研究是通过细胞因子进行的［20－24］，结论不尽一致。如 O′Brien等［20］的研究结果显示精神分裂症患者血浆中TNF-α含量显著升高、IL-4含量显著降低，IL-6、IL-8及IL-10含量均无明显变化，而Zhang等［21］的研究结果显示精神分裂症患者的血清 IL-2、IL-6、IL-8含量显著升高。体外实验中，有研究显示急性发作的精神分裂症患者外周血单核细胞受刺激后分泌的IL-4和IFN-γ比健康对照显著增高，提示精神分裂症患者的细胞免疫和体液免疫均处于过度活化状态［22］；也有研究结果显示急性精神分裂症患者IL-6和TNF-α显著升高，而IL-2、IL-4和IFN-γ显著降低，提示单核细胞细胞因子增高和Th1、Th2细胞因子降低可能与急性精神分裂症的免疫病理相关［23］。Freudenreich等［24］的研究结果显示精神分裂症患者外周血单核细胞中 INF-γ和TNF-α的基因表达显著降低，而IL-2和IL-10的基因表达与对照组无显著差异，提示精神分裂症患者的细胞免疫功能受损。

有学者通过检测免疫细胞的数目研究精神分裂症患者的免疫功能的改变，如Steiner等［25］的研究显示，急性偏执型精神分裂症患者的Th细胞、CD4／CD8显著降低，而B细胞明显升高，提示急性偏执型精神分裂症患者的T细胞防御机制减弱，而B细胞免疫功能增强。

另外，也有学者通过检测免疫反应起始阶段的β2-微球蛋白（β2-M）的水平来进行研究［26］，结果显示精神分裂症患者的血清β2-M水平显著高于对照组，且与一般精神病理评分呈显著正相关，提示精神分裂症患者的细胞免疫处于激活状态。

由于不同研究采用标志物及测定方法不同，以及患者是否首发、是否经过治疗等因素，目前对各种细胞因子水平改变的研究结果不尽一致，但是多数研究支持精神分裂症患者的免疫系统处于激活状态，这可能是精神分裂症的病因之一。

2.2 自身免疫疾病与精神分裂症 精神分裂症与自身免疫疾病关系密切，有学者推测精神分裂症可能是一种自身免疫疾病，二者也可能有共同的免疫学病理基础。

Ganguli等［27］的研究结果显示三分之一的急性精神分裂症患者临床上出现了明显的与精神疾病无关的自身免疫综合症，其中部分患者体内有一种或多种自身抗体，该研究结果为急性精神分裂症患者的一些自身免疫过程可能参与精神分裂症的病理和病因学机制提供了临床和实验室证据。随后又有多项关于精神分裂症与自身免疫疾病相关性的研究，如Eaton等［28］的研究结果显示有自身免疫性疾病史的个体，其精神分裂症的患病风险比普通人高45%，而且将近50%的精神分裂症患者一生中会患自身免疫疾病。

3 抗精神病药物可影响精神分裂症患者的免疫

多项研究结果支持抗精神病药物可以使部分细胞因子水平趋向正常化，如 Zhang等［21］的研究结果显示精神分裂症患者显著升高的IL-2水平在使用利培酮或氟哌啶醇治疗12周后均可以显著降低。Pae等［29］的研究结果显示精神分裂症患者升高的血清IL-6和IL-13水平在抗精神病药物治疗后显著降低，且PANSS总分、一般精神病理学分均与IL-6水平的改变相一致。

Na等［23］对经抗精神病药物治疗6周的精神分裂症患者的血液样本在体外用丝裂原刺激，结果显示原本升高的IL-6和TNF-α降低，提示抗精神病药物在免疫反应中可能通过降低治疗前升高的单核细胞因子而发挥作用。

Steiner等［25］的研究结果显示，经抗精神病药物治疗后的精神分裂症患者的T细胞总数、Th和Ts细胞均明显上升，而B细胞显著下降，即治疗前减弱的T细胞功能和增强的B细胞功能在治疗后有恢复正常的趋势。

然而，抗精神病药物对免疫系统的具体作用机制尚不明确，免疫调节剂能否应用于抗精神病的治疗尚需进一步的研究。

4 总结与展望

产前感染暴露及慢性感染可能引起免疫系统紊乱而增加精神分裂症的患病风险，精神分裂症患者也确实发生了免疫学方面的病理改变，且在抗精神病药物治疗后可以正常化。近年来，对精神分裂症进行的数项全基因组关联分析研究（GWAS）中都发现在染色体6p21的主要组织相容性复合体（MHC）区域与精神分裂症易感性有关，相关的meta分析也支持了这一点［30］。这让我们重新审视了精神分裂症与感染、免疫学的关系，期待有更深入的系统研究来为精神分裂症的预防、诊断和治疗开拓新的视野。

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R749.3 （

2011－05－04）

A （责任编辑：曹莉萍）

* 上海交通大学医学院附属精神卫生中心（上海 200030）