利福平相关性肾病研究进展再分析

白大鹏 李丽

利福平(rifampicin，RFP)做为一线抗结核药物，自1964年始用于结核病的治疗，其后在临床中得到了广泛应用，并且作为抗生素应用于部分耐药球菌的治疗。随着其在临床应用的增多，不良反应(adverse drug reactions，ADRs)的发生也随之迅速增加。迄今为止，国内外对利福平不良反应报道涉及到全身多个器官和系统。其中，对肾脏损害是报道发生最多，且发生最为严重的不良反应之一。本文就利福平导致肾病的病理类型、发病机制、诊断及治疗的研究现状进行再综述。

1 利福平相关性肾病的病理类型

由利福平所致药物性肾损伤可表现为以下几种病理类型:①急性肾小管坏死(acute tubular necrosis，ATN)为最常见的病理类型［1，2］;黄锋先等［3］分析国内 30 例利福平相关急性肾功能衰竭(acute renal failure，ARF)病理类型，以急性肾小管坏死最常见。周凡力［4］报告了4例利福平导致肾病的患者，其病理结果均为急性肾小管坏死。该病理类型的主要临床表现为急性肾功能衰竭。②急性间质型肾炎(acute interstitial nephritis，AIN);这种病理类型亦比较常见，主要临床表现为肾功能衰竭，也有报道［5］其病理类型的临床表现为肾病综合征。③新月体型肾小球肾炎(crescentic glomerulonephritis);此种病理类型较少见，刘德洪等［6］报道利福平引起新月体肾炎急性肾功能衰竭1例，肾穿刺病理诊断结果显示，全片中9个肾小球中、有5个(占55%)是纤维细胞性新月体肾小球，临床表现为急进性肾炎综合征合并肾病综合征。④微小病变性肾小球肾炎;Tada［7］与和 Kohno等［8］报道利福平性肾病，其肾穿刺病理结果都是微小病变。临床上引起肾病综合征，但不伴肾功能衰竭。⑤混合型;镜下肾脏病变不但有肾小管-间质病变，同时合并肾小球改变。张林霞等［9］报告两例患者:一例肾穿刺结果显示为急性肾小管坏死、Ⅰ期膜性肾病;另一例为急性肾小管坏死，中度系膜增生性肾小球肾炎。其他病理类型还有膜性肾病及系膜增生性肾小球肾炎等。盛晓燕等［11］报告一例系膜增生性肾小球肾炎，其临床表现肾病综合征。

2 利福平相关性肾病的发病机制

认识利福平导致药物性肾损伤的机制对预防及早期发现其引起的肾脏损伤至关重要。通常认为药物引起的肾损伤主要机制有两种:通过直接毒性损伤造成肾损伤、或以免疫为主的免疫反应及过敏反应导致肾病。不同病理类型其发生机制各有所异。

Guzzini等认为:当利福平进人体内后形成药物-抗体复合物，粘附在红细胞表面，固定补体，发生血管内溶血，临床表现为溶血性贫血。由于存在血红蛋白尿，及免疫介导的间质性肾炎，则发生肾小管坏死。但近年来国外学者的研究发现:由利福平引起肾病的患者的肾活检标本中，血红蛋白管型并不常见。多数患者表现为急性肾小管坏死伴间质性细胞浸润，且此类患者的血清中可发现抗利福平抗体的存在。这些现象提示:利福平可能主要通过免疫机制致病。所以，利福平通常是在停药后一段时间再次应用时才会出现急性间质型肾炎，同时常会检测到利福平抗体。De Vriese等［11］推测抗利福平抗体与利福平结合后，能再与肾小管上皮细胞及红细胞上的抗原结合、激活补体、导致肾小管上皮细胞损伤及红细胞溶解，两者共同诱发ATN。

Pereira等［12，13］认为:利福平在体内与抗体结合，形成抗原抗体复合物，并进一步与细胞表面主要组织相容性复合体(major histocompatibility complex，MHC)I类抗原结合，在补体参与下，导致细胞损伤。红细胞、白细胞及血小板表面均表达MHCI类抗原，肾小管上皮细胞也表达同样MHC I类抗原，这可能是导致急性肾小管坏死且伴有红细胞、白细胞及血小板减少的主要原因之一。而肾小球上皮细胞表达MHC I类抗原少，所以利福平致急性肾功能衰竭时肾小球损伤较少见。

有作者［14］认为利福平导致肾病，其发病机理可能为部分利福平在体内氧化成利福平醌，再与蛋白质游离氨基发生共价键结合、形成利福平蛋白质复合物，这可能是致敏原因。对利福平所致急性间质性肾炎的研究发现:浸润肾间质的淋巴细胞以CD4+为主，故不除外有IV型变态反应参与发病的可能，若能得以证实、更易解释间歇用药致病的发病机制。

3 利福平相关性肾病的临床表现

利福平相关性肾病的临床表现与利福平肾损害出现的快慢、利福平应用的时间长短相关，其本质与肾脏的病理类型相关。

应用利福平数天后或数小时内发病的主要表现为寒战、高热、腰及四肢肌肉疼痛、恶心、呕吐、腹泻、腹痛、急性少尿或无尿;临床上表现为急性肾功能衰竭;病理改变主要为急性肾小管坏死和急性间质性肾炎。黄锋先等［3］分析国内30例利福平相关ARF症状在服药后出现时间为30 min～3 d，绝大多数症状是伴随再次服用利福平后出现的，90%患者服药后出现“流感”样症状，50%患者出现腹泻、腹痛等消化道症状。王涛［15］报道2例初次持续使用利福平导致急性肾功衰竭，出现症状时间为用药后的7 d和10 d。黄丹青［16］报道1例初次持续使用利福平导致急性肾功衰竭，于用药后的2个半月出现症状。

长时间应用利福平后出现肾损害表现为:颜面、四肢及全身浮肿、泡沫尿，临床可发展为肾病综合征。李凫坚［17］报道2例利福平引起的肾病综合征，用药6个月出现症状.盛晓燕等［9］报道利福平引起肾病综合征1例，出现症状时间为用药后5个月，肾穿刺病理为系膜增生性肾小球肾炎(mesangial proliferative glomerulonephritis，MsPGN)。

4 利福平相关性肾病的诊断

利福平导致肾病的诊断:主要依据病史及临床表现、临床上有无服利福平史，尤其对间歇性或中断服用利福平的患者，在服用利福平2～3 d内出现流感样症状、寒战、高热、腰及四肢肌肉疼痛、恶心、呕吐、腹痛、腹泻等并伴少尿时，需考虑利福平导致的ARF。短时间内用药出现上述症状、并伴急性肾功能衰竭的诊断并不困难:实验室检查利福平抗体阳性、血清尿素氮和肌酐升高对诊断本病有重要诊断价值，红细胞及血小板减少有辅助诊断价值［3］。李晓枚等［18］确定利福平导致ARF的标准为:①发病前应用过利福平或含有利福平成分的药物;②用药后数日内发生急性少尿或无尿;③发病前肾功能正常，病后血肌酐≥177 μmol/L;④血清学检查证实抗利福平抗体阳性。杨立明等［19］认为利福平相关急进性肾小球肾炎的诊断依据:①间断使用利福平;②低补体C3血症;③尿检查异常;④血生化检查呈急性肾功能衰竭的表现;⑤肾活检显示为新月体肾炎、急性间质性肾炎;⑥经停用利福平、常规支持治疗及透析治疗病情好转;⑦抗利福平抗体阳性;⑧无其他致急进性肾炎的可能原因。对于无基础疾病、长时间应用利福平后出现水肿、蛋白尿患者，应注意可能出现的肾病综合征。及时查24 h尿蛋白、血白蛋白等，以便及时发现、及早停药治疗。

5 利福平相关性肾病的治疗

对于治疗所有药源肾病，首选停用所用药物为最重要措施。黄锋先等［3］认为对利福平导致的ARF，应立即停服利福平，并根据肾功能损害程度制订治疗方案。损害较轻者给以对症支持处理即可恢复，对损害较重者应进行血液透析或腹膜透析治疗。透析一方面可清除机体代谢废物，另一方面能清除利福平及其代谢产物，可有效地帮助患者恢复肾功能。刘利江等［20］报道28例利福平相关性肾病患者，13例仅对症治疗后病情缓解，15例病程达到透析标准的经过3～17次的透析治疗后病情亦逐渐缓解。而对病理类型为新月体型肾炎的患者，甲基泼尼松龙冲击治疗仍有效。对于重症AIN导致的ARF，宜服用糖皮质激素(如泼尼松每日30～40 mg，病情好转后逐渐减量，共服2～3月)。对于利福平所致肾病综合征停药后给予对症支持治疗，患者的症状可逐渐缓解，尿蛋白迅速下降，血白蛋白可很快升至正常。

6 利福平相关性肾病的预后

利福平引起的ARF虽发病迅速，临床症状表现重，但若及时治疗预后良好［21］。Covic等［2］报道经过治疗，由利福平所致的ARF在30 d内肾功能恢复者为40%，在90 d内肾功能恢复者为96%，死亡率仅1.6%。黄锋先等［3］回顾分析了30例利福平所致ARF，除1倒新月体肾炎外，其余患者的肾功能均得到恢复。总体上利福平所致ARF的临床预后较好。从病理类型上看，ATN、AIN或仅表现尿蛋白异常者临床预后较好，而新月体性肾炎并伴AIN者预后较差。刘德洪等［6］报道1例利福平引起新月体肾炎急性肾功能衰竭患者，肾功能经治疗后仅部分恢复。

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