淀粉样变性的消化系统表现

刘继喜，王晓娣

（中日友好医院 消化内科，北京 100029）

淀粉样变性的消化系统表现

刘继喜，王晓娣*

（中日友好医院 消化内科，北京 100029）

淀粉样变性是指具有β片层结构且刚果红染色阳性的淀粉样纤维结构物质在细胞外沉积而导致的一组疾病。目前有6种分型：原发性、继发性、透析相关性、遗传性、老年性和局限性。淀粉样物质主要由淀粉样多肽和附加成分组成，前者目前发现的已超过20余种，后者包括血清淀粉样物质、糖胺聚糖及载脂蛋白E等。尽管成分各异，“刚果红染色呈砖红色，偏光显微镜下为苹果绿双折光”是淀粉样变性的诊断性特征[1]。

原发性淀粉样变性（primary amyloidosis，AL）以轻链沉积为主，是最常见的淀粉样变性类型。它与浆细胞病相关，最常累及消化系统，其中约15%合并骨髓瘤，但出现明显骨髓瘤临床表现的很少见。继发性淀粉样变性（secondary amyloidosis，AA）以血清淀粉样物质沉积为主，与感染、炎性反应相关。常见于结缔组织病、克罗恩病以及结核；类风湿性关节炎伴有腹泻发生淀粉样变性也很常见。透析相关及遗传性淀粉样变性累及胃肠道者比较罕见。老年性淀粉样变性以心脏受累为主，消化系统也较常见，41%～44%的老年淀粉样变性侵犯肠道的浆膜下静脉。局限性淀粉样变性主要见于食管、胃、小肠和大肠[2]。

淀粉样变性的消化系统表现，国内报道较少。本文就淀粉样变性累及消化系统的临床表现、病理特征及相关治疗原则进行综述。

1 常见消化器官受累表现

1.1 口腔与食管

巨舌是淀粉样变性的最常见的口腔表现。约见于10%～20%的AL患者。临床表现为讲话费力、吞咽困难、呼吸暂停等。舌体可以出现齿痕、血泡及溃疡。颌下腺受累者可以出现口干症[1，3]。

约13%～22%的淀粉样变性可以出现食管症状，包括：吞咽困难、胸痛、烧心及呕血。最常见的影像学表现为食管扩张、蠕动减弱。有时可以表现为远端狭窄，近端扩张，并伴有气管误吸症状。食管压力异常更常见于AL。食管下端括约肌压力正常或减低，收缩波幅压低，而上端食管括约肌基本正常；类似贲门失迟缓表现的情况偶有发生[2]。

1.2 胃与十二指肠

约有8%的淀粉样变性患者活检时发现胃受累，其中只有1%有症状。这些症状包括恶心、呕吐、黑便及上腹痛。内镜超声发现胃壁不规则增厚，粘膜及粘膜下层回声减低。当平滑肌被淀粉样物质取代后，正常胃皱襞减少或消失。胃溃疡可以表现为边缘不规则隆起、基底整洁，有时形状似恶性肿瘤。淀粉样物质侵犯粘膜下血管时，可以出现血肿。十二指肠也可以单独受累，表现为十二指肠球炎、溃疡、肿块及扩张。并发症主要包括穿孔、胃肠瘘和出血。最常见的内镜表现为黏膜呈细颗粒状、息肉、糜烂、溃疡及黏膜脆性增加[4，5]。

1.3 小肠

淀粉样变性以小肠沉积最常见，尸检发现约有31%的患者小肠受累。淀粉样物质可以沉积于小肠内膜或外膜的血管壁上，黏膜下血管受累最为常见。受累血管壁增厚、管腔狭窄、直至闭塞，引起相应区域的缺血或梗死。当淀粉样物质沉积于肌纤维间隙，邻近肌纤维受压后萎缩，严重时肌层完全被淀粉样物质取代。除非淀粉样物质大量沉积，黏膜层大多能保持完整[6]。

小肠淀粉样物质受累后临床上主要表现为腹泻、脂肪泻、蛋白丢失、出血、梗阻、梗死、肠系膜缺血、穿孔、肠套叠以及便秘等；2.3%～8.5%的患者可以出现吸收不良。经肠道丢失蛋白可通过测量粪便α1抗胰蛋白酶清除率或核素放射标记白蛋白的方法证实。吸收不良、营养不良以及蛋白丢失可以引起低白蛋白血症。由于侵袭血管，影响小肠血供，可表现为缺血、溃疡、梗死和穿孔。出血作为首发症状可见于约25%～45%的患者，其可能的原因为小肠黏膜缺血、梗死或溃疡；也可能为弥散的渗血所致。内镜下表现为弥漫的粘膜受累，孤立的病变比较少见[7]。

腹泻形成的机制有几种可能：（1）小肠绒毛受累影响吸收；（2）肠壁神经丛和神经节受累引起自主神经功能不良，肠传输加快，可以加重腹泻；（3）细菌增生过度或肠传输过快都可引起胆汁酸吸收不良，进而导致脂肪泻；（4）当供应胰腺的血管受累时，胰腺外分泌功能障碍也是引起腹泻的一个可能原因[8]。一旦腹泻发生后，常规的治疗腹泻的措施往往很难奏效。一组病例研究发现，使用生长抑素类似物或小肠造瘘有一定效果[9]。一项非对照研究发现，类风湿患者出现严重腹泻时，全胃肠外营养配合类固醇，临床症状、实验室指标及影像学表现均有改善。对于少数病例，腹泻是导致死亡的重要原因[10]。

肠道自主神经受累、肠壁肌肉侵犯、胰腺外分泌功能不足、细菌过度增生或肠道缺血等可能是吸收不良的主要原因。患者表现为腹泻、厌食和体重减轻。体征可有水肿、淋巴腺体增生、肝脏肿大。由于维生素K吸收不良，约有24%的患者的凝血酶原时间可以明显延长；95%的患者有蛋白尿；58%有不同程度的肌酐升高[11]。

1.4 结肠

结肠淀粉样变性的表现与炎性肠病、恶性病变、缺血性肠病或胶原性肠病相似，可表现为息肉样病变、溃疡、结节样隆起或弥散的粘膜淤血样表现。并发症包括结肠扩张、假性肠梗阻、狭窄形成、直肠出血、粘膜下出血、肠扭转、梗死和穿孔[12]。

小肠、结肠或者二者同时受累时可以出现假性肠梗阻。症状表现为顽固性机械性梗阻，而腹平片常显示为麻痹性梗阻[13]。Tada等发现，当肠道平滑肌受累，AL型患者一旦出现慢性的反复发作的梗阻症状，无一例存活；AA型患者，肠道神经丛受累后出现急性梗阻症状，积极治疗后大部分有效。此类患者，促动力药对缓解症状常常无效，采用全胃肠外营养会有一定帮助，手术不但无效而且会有很高的风险。淀粉样物质可以沉着于肠系膜和腹膜上，引起相应部位增厚、钙化，甚至在腹膜后形成肿块。腹部CT可以帮助诊断。这类病人往往会有体重减轻和明显腹痛[14]。

1.5 肝脏

尸检结果显示，约有56%～95%淀粉样变性患者肝脏受累。这些患者中有半数曾出现肝脏受累表现，但作为首发症状的罕见。尽管肝脏受累很常见，临床表现大多较轻。肝脏肿大和ALP水平升高是最常见的表现，肝脏肿大见于约57%～83%的患者。肝酶异常与肝脏受侵程度、肝脏实质还是血管受累等无明确相关性。腹水往往由于心力衰竭和低白蛋白血症引起，而非肝脏病变所致。慢性肝病和门静脉高压很少见。约有5%的患者出现高胆红素血症，这些患者预后不良。15%～31%的患者在肝脏肿大的同时伴有脾大[15，16]。

淀粉样物质在肝内的沉积始于门脉周围的窦周隙，继而肝细胞出现压迫性萎缩。当肝窦严重受阻时，门静脉高压随后出现。门脉系统的血管壁有时也会受到侵犯。严重情况下，淀粉样物质取代肝实质，受压的肝细胞形成条索状岛，干扰胆汁的正常排泄吸收，引起小胆管增生、胆汁淤积及胆栓形成。约35%的85岁以上的高龄患者肝脏受累。肝活检容易引起出血的问题有争议，一些学者认为出血的风险很高，而另一些则认为很安全。出血的倾向可能由于因子X的缺乏造成；凝血障碍可能由于吸收不良及合成不足等造成维生素K依赖的凝血因子缺乏所致。当血管壁受到侵犯时，活检穿刺一旦伤及，血管收缩不良，加之凝血障碍，定会增加出血风险[17～20]。

2 淀粉样变性的诊断

AL通过免疫电泳检查，约有89%的患者的血清和尿液中可检测到单克隆轻链。骨骼摄片及骨髓穿刺可以帮助排除骨髓瘤。贫血并不是最突出的症状，一旦出血，最可能的原因为骨髓瘤、肾功能不全和胃肠道出血。约半数患者被确诊时已出现肾功能不全，其中73%～86%的患者出现蛋白尿；34%的患者AST水平异常，26%～50%的ALP水平升高。由于浆细胞异常克隆的生成，肾病综合征引起尿免疫球蛋白的丢失，1/5～1/3的AL型患者可以出现血免疫球蛋白降低。与之相反，由于炎症反应，白介素-6水平升高，AA患者则出现高丙种球蛋白血症[21]。

光镜下的淀粉样物质均匀无形。HE染色为粉红色。刚果红染色可观察到其最特异的表现：即正常光下为红色而双折光下为苹果绿。电镜下淀粉样物质为不分枝的纤维丝样物质。常规的区分淀粉样物质类型的方法可用免疫荧光或免疫组化检查（用抗AA和抗轻链蛋白抗体），另外二者对高锰酸钾氧化抵抗性不同 （AL蛋白经氧化后刚果红染色呈阳性，AA蛋白阴性）。AA型容易明确诊断，但AL型有一部分不能染色。因此，从某种意义上讲，AL是一个排除性诊断[22]。

血清淀粉样P成分（SAP）的唯一合成部位是肝脏，它可以与淀粉纤维结合在一起。通过将核素标记的SAP注入体内，来判断受累的部位及评价治疗效果。诊断AA型的敏感性高达90%。由于花费高，目前这项检查未普及。目前公认的诊断性穿刺的部位为腹壁皮下脂肪和直肠[21]。

3 AL的治疗

AL的前体蛋白是单克隆免疫球蛋白轻链，由异常的浆细胞生成。骨髓瘤者约10%并发AL淀粉样变性，AL约20%的基础病是骨髓瘤和淋巴增生性疾病，因此采取与骨髓瘤等血液病相似的治疗方案。

马法兰和泼尼松等（MP方案）药物可控制克隆性浆细胞恶性增生，抑制淀粉样物质的排出。但个体差异大，反应所需时间长，尚无确切证据表明这些治疗能够有效地延长患者的生存期。一项近期研究显示，使用地塞米松联合马法兰效果优于泼尼松。沙度利胺以及一些新药如Lenalidomide，Pomalidomide，Bortezomib 与地塞米松联合治疗淀粉样变性的研究正在临床观察中，部分患者有一定的效果[23]。

目前认为自体干细胞移植是最有效的方法，即大剂量药物化疗后行自体外周血干细胞移植，可清除克隆性增生的浆细胞，改善受累器宫的功能。研究表明，移植后60%以上的患者受累器官可获得症状缓解，超过30%的患者可获得血液学完全缓解。该疗法最重要的问题是，已被淀粉样变性损害的器官再次受到大剂量药物治疗的刺激，可能加重其损害。支持疗法对于终末期肾功能衰竭、心功能衰竭，可行肾脏、心脏移植，有助于延长患者生存期[24]。

4 AL的预后

局限性淀粉样变如皮肤、肺等局部淀粉样变经手术局部切除后常可得到长期缓解，而系统性淀粉样变性则预后不良。AL是预后最差的淀粉样变性，患者平均存活12～15个月，心脏受累者平均生存期不足5个月，主要死因为猝死、心力衰竭等。未累及肾脏、心脏2个脏器者，其生存期相对较长，主要死因为吸收障碍及蛋白丢失过多而造成的营养不良[23]。

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R57

A

1001-0025（2011）06-0362-03

10.3969/j.issn.1001-0025.2011.06.013

* 本文通讯作者。

刘继喜（1968-），男，副主任医师，医学硕士。

2011-10-12

2011-11-01