单纯疱疹病毒性角膜炎发病机制

王庆金 张沧霞

单纯疱疹病毒性角膜炎（herpes simplex keratitis，HSK）由单纯疱疹病毒（herpes simplex virus，HSV）感染所引起，是当今世界上危害最严重的感染性眼病之一，占角膜病致盲的63.2%，近年来由于抗生素、皮质类固醇及其他免疫抑制剂的广泛应用，其发病率有逐年上升的趋势〔1-2〕。由于HSK病情顽固，易于复发，严重影响视功能，已成为眼科临床的棘手问题，而临床诊疗水平的提高有赖于基础与应用基础研究的深入与扩展，尤其是有关的发病机理研究，可为今后的临床及其他基础研究指示可能的发展方向。

1 HSK与HSV感染相关

HSK的发病机制是HSV原发感染（常发于幼儿期）后HSV沿感染组织的感觉神经末梢经神经轴突进入感觉神经节的细胞体内，其染色体进入细胞核潜伏存留，病情静止，当机体抵抗力下降时，潜伏的病毒再活化，沿神经轴突逆行至感觉神经末梢，再扩散到眼表及角膜上皮细胞。有研究认为，角膜细胞也可能是HSV潜伏的细胞之一，当潜伏的病毒遭受某些刺激而活化或诱发免疫性炎症时，导致复发感染。有研究证明〔3〕，潜伏相关转录体（latency associated transcript，LATs）在HSV-1潜伏感染的建立、维持和再激活中都扮演着重要角色。

2 HSK与免疫反应相关

HSK是一种免疫性相关眼病，发病机制与免疫有关。HSK是病毒成分直接介导的免疫反应，推测与白细胞浸润、炎症因子、组织降解酶（基质金属蛋白酶）等有关。

2.1 补体介导

机体免疫反应中的一个重要环节是补体介导，它在特异性的免疫应答，尤其是在免疫应答的效应阶段起重要作用。wessely免疫环即为角膜上皮下的多核细胞、病毒抗原—循环抗体、固定补体相互作用而产生。补体本身的生物学作用主要在于通过巩膜复合体溶解感染的靶细胞，通过C3b的免疫粘附促进免疫复合物的清除。此外，与病毒结合的抗体，在补体的参与下可显著增强对病毒的灭活作用。

2.2 白细胞介素

夏丽坤等〔3〕研究表明，HSV-1感染后早期即诱导白细胞介素-18（interleukin-18，IL-18）mRNA 在小鼠角膜组织中表达，IL-18在角膜组织中的表达量快速增加，于病毒感染后3～21 d达到最高水平，而这段时间正是角膜基质混浊发展、达到高峰的时间。IL-18 mRNA的表达水平平行于临床疾病程度，说明IL-18在角膜组织中的表达与HSK的发生密切相关。另外，研究证实IL-2是调节HSK免疫病理反应的主要细胞因子：IL-2能刺激T淋巴细胞分化增殖；诱导产生细胞毒T淋巴细胞；增强自然杀伤细胞活性；激活产生淋巴因子激活的杀伤细胞；刺激B淋巴细胞分化增殖，分泌抗体；诱导干扰素等多种细胞因子的分泌，在体内免疫功能调节中起到极其重要的作用。在HSV-1感染角膜后，持续需要IL-2参与并维持角膜的炎症反应，它在HSK中的炎性作用可以通过调节干扰素-γ（interferon-γ，IFN-γ）的表达来实现。 研究显示 IL-2对HSK具有高度保护作用，检测HSV-1感染过程中IL-2的分泌水平有助于了解机体的免疫状态。

卜倩等〔4〕的研究表明，通过整体治疗，祛邪扶正调节了机体免疫失调，增强了机体抗病毒的细胞免疫功能，抗病毒细胞因子IL-2和其它相应的细胞因子迅速增高，及时清除或抑制活化的病毒，调节机体抗HSV-1感染的作用，维持了体内环境的平衡，减轻病毒对角膜的破坏。

2.3 T细胞转录因子T-bet

近年来研究表明HSK患者机体中存在免疫功能的异常改变，主要表现有辅助性T细胞（CD4）下降，CD4/CD8比值下降和NK细胞数目下降，血清IL-2下降，IL-6和IFN-γ等细胞因子升高，以复发患者改变更为明显〔5〕。而T-bet是最近发现的T细胞转录因子，因其表达于T细胞而得名。T-bet不仅控制辅助性T细胞1型细胞（T helper cell 1，Th1）特征性细胞因子IFN-γ的表达，诱导幼稚性CD4+T细胞向Th1细胞分化，而且抑制Th2细胞特征性细胞因子IL-4的产生，因而被确认为Th1的特异性转录因子。目前已经发现T-bet在抗病毒、细菌、寄生虫感染过程中起重要作用。尤其是Svensson等〔6〕在研究小鼠生殖器感染单纯疱疹病毒（HSV-2）与T-bet的关系时发现，T-bet在抗HSV-2感染的天然免疫和Th1介导的特异性免疫反应过程中起重要的调节作用。夏丽坤等〔7〕的研究也表明T-bet在诱导Th1细胞介导的对单纯疱疹病毒特异性的细胞免疫反应中具有促进作用，导致角膜组织产生一种免疫病理性疾病——单纯疱疹性角膜基质炎。

2.4 基质金属蛋白酶

基质金属蛋白酶（matrix metalloproteinases，MMPs）是降解细胞外间质和基底膜成分的一族蛋白裂解酶。金属蛋白酶的组织抑制剂（tissue inhibitor of metalloproteinases，TIMPs）是调节MMPs在组织中活性的主要内源性抑制物。MMPs在角膜溶解、角膜新生血管形成及角膜溃疡穿孔等角膜病变中起重要作用。杨燕宁等〔8〕的研究说明MMP与TIMP表达的综合平衡对于HSK的溃疡形成及发展有重要的作用，更全面彻底地理解该蛋白酶-抑制物的平衡调控机制对于HSK患者的临床治疗将具有价值。另外，朱晶等〔9〕的研究表明羊膜移植术可通过抑制角膜细胞及浸润的炎症细胞产生的MMP-2、9，促进快速上皮化并减轻角膜基质炎症反应，抑制角膜新生血管化和溃疡的形成。

3 HSK与细胞凋亡相关

有研究表明HSK的发病机制与细胞凋亡密切相关。病毒感染可诱导和刺激角膜细胞凋亡。病毒感染细胞后可通过自身基因的表达或激活宿主细胞凋亡相关基因，启动或抑制细胞凋亡。细胞凋亡既可能是机体对病毒感染的防御反应，亦可能是病毒感染导致宿主组织细胞严重损伤的重要机制。细胞凋亡机制在限制炎症发展和防止炎症后瘢痕形成方面起着重要的作用〔10〕。

本文从HSV感染、免疫反应及细胞凋亡等方面对HSK的发病机制进行了综述，通过对HSK发病机制的研究有助于进一步认识疾病的发生、发展及转归，从而为HSK的防治提供更为广阔的思路。

[1]杨燕宁，Dirk Bauer，李海平.小鼠单纯疱疹性角膜炎中基质金属蛋白酶的表达及活性研究[J].中华眼科杂志，2004，40（6）：395.

[2]廖素华，庄晋峰，郑雄彦，等.单纯疱疹病毒性角膜炎潜伏期HSV-1 LATs 功能研究[J].医学临床研究，2007，24（10）：1765-1766.

[3]夏丽坤，张劲松，陈晓隆，等.HSV-1上调白细胞介素L-18 mRNA 在小鼠角膜组织中表达的研究[J].眼科研究，2005，8，23（4）：393-396.

[4]卜 倩，李全智.退翳片对单纯疱疹病毒性角膜炎小鼠血清IL-2水平的影响[J].国际眼科杂志，2008，8（9）：1812-1813.

[5]郑日忠，冯金玲，时冀川.单纯疱疹病毒性角膜炎患者外周血T淋巴细胞亚群及细胞因子测定[J].临床眼科杂志，2004，12（3）：198-200.

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[7]夏丽坤，才 娜，朱英明，等.转录因子T-bet在单纯疱疹病毒感染小鼠外周血中的表达[J].眼科新进展，2006，26（11）：818-822.

[8]杨燕宁，李海平.小鼠单纯疱疹病毒性角膜炎中基质金属蛋白酶的表达及活性研究[J].中华眼科杂志，2004，40（6）：395-399.

[9]朱 晶，杨燕宁，邢怡桥，等.MMP-2，9在羊膜移植治疗小鼠单疱病毒性角膜炎中的表达[J].武汉大学学报：医学版，2007，28（2）：155-165.

[10]宋晓燕，钟良玉.单纯疱疹病毒性角膜炎中细胞凋亡的作用机制研究进展[J].眼科研究，2009，27（5）：434-436.