眼部给药新剂型的研究进展

易燕群 戚 辉 魏小勇

眼部给药制剂是指直接用于眼部发挥局部治疗作用或经眼部吸入体循环，发挥全身治疗作用的药物制剂。目前，眼部给药剂型最常见的是滴眼剂和眼膏剂。这两种常规剂型具有价格低，使用方便，病人易于接受，容易配制等优点，因此应用十分广泛。随着生物药剂学的发展和眼部用药后药物动力学的深入研究，发现滴眼液用药后经泪液冲刷或从鼻泪管流失，可引起全身不良反应，存在药效维持时间短，生物利用度低（1%～10%），给药频繁等缺点。软膏剂中的基质因其透明度和折光率的因素还可造成视野模糊，容易引起雾视。而对于需要进行长期治疗的眼部疾病，即使反复使用也很难达到预期目的，同时，还可能引起全身毒性反应。理想的眼用药物应该具有高效、方便、无毒副作用和价格低廉等特点，其主要药剂学特性是生物利用度高和对靶组织药物浓度持续、有效的控制。目前研究眼部给药新剂型的方法主要是：第一，延长药物在眼部的滞留时间；第二，应用改变结膜上皮细胞结构，破坏结膜上皮整体性的方法促进药物的眼部吸收；第三，应用前体药物〔1〕。本文将对眼用给药新剂型的研究进展进行综述。

1 胶体药物传递系统

胶粒给药系统能够实现缓释、靶向等效果，能够治疗不同阶段的眼部疾病。胶粒给药系统在眼部的应用需要满足以下条件：提高药物渗透性；控制药物释放；实现药物靶向。胶粒给药系统主要包括纳米粒、微乳/纳米乳、纳米混悬液以及脂质体，近年来类脂质体、接枝共聚物也得到了较为广泛的关注。

1.1 脂质体药物传递系统

脂质体作为药物载体的应用始于20世纪60年代，英国科学家AlecD.Bangham发现在适当的高浓度下，磷脂可以自发地分散在水中形成多层囊，而且膜脂质分子的结构与细胞膜中磷脂的结构相同。近五十年来，脂质体的研究取得了一系列进展，脂质体制备工艺的逐步完善，作用机制也得到了进一步阐明。脂质体作为一种新型的药物传递系统，在药学领域得到了广泛的应用。

脂质体被认为是具有多种功能的定向药物载体，其主要由天然磷脂和胆固醇组成，按照其结构和大小，脂质体通常可分为：①多层脂质体（multilamellar vesicles，MLV），粒径从500 nm到5000 nm，由若干的同心层组成；②小单层脂质体（small unilamellar vesicles，SUV），粒径大约 100 nm 左右，由单个双分子层组成；③大单层脂质体（large unilamellar vesicles，LUV），粒径从 200 nm 到 800 nm。

脂质体作为眼部给药系统〔2〕，其组成材料为磷脂双分子层膜，类似于生物膜，易与生物融合，提高药物对生物膜的穿透性，故药物外用滴眼的跨角膜转运效率较高。通过选择不同的制备方法，制成的脂质体粒径在0.02～0.20μm之间，滴入眼部无异物感，不影响眼睛的正常生理功能。近年来，眼用脂质体取得了较大的进展，出现了如噻吗洛尔脂质体滴眼剂、阿昔洛韦脂质体滴眼剂、毛果芸香碱脂质体滴眼剂、流动态脂质体包裹抗生素滴眼剂、聚维酮碘脂质体滴眼剂等。脂质体能够将药物有效递送至眼后段，用于治疗眼后段疾病：制备香豆素的小单室脂质体并滴入眼部，可以在视网膜中观察到明显的荧光，而香豆素溶液及其二甲亚砜溶液用药后视网膜中未发现荧光〔3〕。对脂质体进行修饰可以延长在眼部的滞留时间，例如用低分子量壳聚糖修饰〔4〕，能够增加眼部的生物黏附性，延长角膜滞留时间，增加渗透通过角膜的药物量，并且没有明显的眼部刺激及毒性。另外，阳离子脂质体能够提高药效，改善药物透过角膜吸收的能力。药物从脂质体中的释放性质取决于类脂膜的组成。脂质体具有缓慢释放药物的性质，可以延长药效，但可能由此导致药物无法完全释放。

脂质体除了以局部滴眼的形式给药外，还可以在结膜下或玻璃体内注射给药〔5〕，用于治疗眼后段的眼疾。与普通眼内注射制剂相比，眼内注射脂质体可维持较长时间药效、减少注射频率、减轻病人痛苦等。

国内以脂质体为载体的眼用给药系统的研究也日益增多。已见报道的有：环孢素眼用脂质体对离体兔角膜的渗透性以及在家兔眼部的吸收与组织分布的研究等。

1.2 纳米粒药物传递系统

纳米粒〔6〕直径一般为 10～1000 nm，分为两大类：纳米球和纳米囊，常用载体有PACA、PECL和PLA/PL2GA；脂溶性和水溶性药物都可用纳米粒包封，尤其对于水溶性差的药物，可以用纳米粒包封做成长效制剂或特殊的靶向制剂。

阳离子聚合物壳聚糖具有生物相容性、生物可降解性和生物黏附性，可促进药物的细胞旁路转运，故由壳聚糖制得的亲水性纳米粒〔7〕能够控制释药速度、延长药效时间、靶向转运药物；此外，由于能与角膜、结膜表面紧密结合，可使所载药物在眼部释放增加，而不易进入体循环，有利于长期维持药物在靶组织内的有效浓度。Roberta等〔8〕制备妥布霉素固体脂质体纳米粒，兔眼试验表明，妥布霉素固体脂质纳米粒在角膜表面和结膜囊内可停留很长时间，妥布霉素的生物利用度显著提高。

目前，对于纳米粒的研究较少，主要集中在眼后段给药〔9〕，因此要求药物的作用时间要足够长；但是，纳米粒作用时间较短，因此有人用高分子聚合物对纳米粒进行包衣，延长药物作用时间。另外，纳米粒还存在一些如稳定性差、释药速度难以控制、无菌化难等问题，使纳米粒很难在短期内得到广泛应用。

1.3 微乳/纳米乳

微乳是由油相、水相、乳化剂及助乳化剂在适当比例自发形成的一种透明或半透明、低黏度、各向同性且热力学稳定的油水混合系统，其作为药物载体的主要优点是可同时增溶不同溶解性能的成分，分散性好，利于吸收，提高生物利用度〔10〕。微乳常用的载体主要有非离子化的表面活性剂，如泊洛沙姆（poloxamer）、聚山梨酯（polysorbates）、泰洛沙泊（tyloxapol）和聚乙二醇（polyethylene glycol，PEG）等。 由于载体具有毒副作用，因此微乳的载体使用量要求控制在5%以内。也有人提出对微乳进行包衣以减轻载体毒副作用。Judy Chan等〔11〕使用聚氧乙烯失水山梨醇单月桂酸酯和失水山梨醇单油酸酯与油酸乙酯（油部分）和水制作不同黏度的盐酸毛果芸香碱微乳，研究发现盐酸毛果芸香碱随着黏度的增加，其生物利用度提高，不良反应少，是很有前途的眼部给药系统。Feng-Feng Lv等〔12〕制备了氯霉素微乳制剂，明显提高了氯霉素的稳定性。此外，微乳制剂室温下性质稳定、安全、无刺激。无菌化过程简单，成本较低，很适合大规模生产。

2 原位凝胶药物传递系统

原位凝胶（in situ gel）即在位凝胶，这个概念是20世纪80年代早期提出的。原位凝胶药物给药系统是一类以溶液状态给药后，能在用药部位立即发生相转变，由液态转化形成非化学交联半固体凝胶的制剂，具有凝胶制剂高度亲水性的三维网络结构〔13〕及良好的组织相容性，独特的溶液-凝胶转变性质使其兼有制备简单、使用方便、与用药部位尤其是粘膜组织亲和力强〔14〕、滞留时间长等优点。溶液与凝胶制剂优点的完美统一使其特别适合作为眼部给药的载体。根据形成机制的不同，可以将原位凝胶分为温度敏感型、pH敏感型〔15〕以及离子敏感型等。

2.1 pH敏感型凝胶

pH敏感型凝胶在pH＜5时不能形成凝胶，当与泪液（pH 7.2～7.4）接触后，几秒内便形成凝胶。泪液含有碳酸氢盐和蛋白质，因而具有一定的缓冲容量，能够通过改变高分子溶液的pH值而诱发胶凝。此类聚合物分子骨架中均含有大量的可解离基团，其胶凝行为是电荷间的排斥作用导致分子链伸展与相互缠结的结果。

制备pH敏感型凝胶常用的聚合物主要有聚丙烯酰胺类，聚丙烯酸类，聚异丁烯酸类等。其中卡波姆是聚丙烯酸类的代表，其在酸性条件下，溶于水而形成低浓度液体，当pH增大时，黏度急剧增大，发生相变形成凝胶。B.Srividya等〔16〕利用卡波姆（carbopol 940）制备了氧氟沙星pH敏感型原位凝胶，其稳定，疗效好，无刺激性，提供超过8小时内的药物缓释。

2.2 温度敏感型凝胶

贮藏条件和用药部位的温度差异可以使某些高分子溶液发生相转变，形成凝胶。这些聚合物在结构上均包含一定比例的疏水和亲水嵌段，其温度敏感的胶凝行为多与不同性质的嵌段间和嵌段与溶剂间的相互作用有关。聚氧乙-聚氧丙烯嵌段共聚物〔17〕：泊洛沙姆（poloxamer）；纤维素类衍生物：如甲基纤维素（MC）、羟丙甲基纤维素（HPMC）；多糖类衍生物等均为制备温度敏感型凝胶的常用材料。高斐等〔18〕以泊洛沙姆407为热敏型材料制备左氧氟沙星眼用凝胶，根据胶凝温度筛选泊洛沙姆407的最佳处方浓度，采用无膜溶出模型对该制剂的体外释放行为进行考察。结果：左氧氟沙星检测浓度线性范围为3～11μg/ml（r=0.9991，n=6），回收率为 99.62%；泊洛沙姆407在处方中的最佳浓度为18%；药物释放呈零级动力学特征，释放量取决于凝胶溶蚀量。该制剂制备方法简单，用药剂量易于控制，极具开发前景。

2.3 离子敏感型凝胶

泪液中含有多种离子和蛋白，某些多糖类衍生物能够与其中的阳离子络合而改变构象，在用药部位形成凝胶。海藻酸盐（alginate）为褐藻的细胞膜组成成分，是由β-D-甘露糖醛酸（M）和 α-L-古洛糖醛酸（G）残基通过 1，4-糖苷键连接构成的线型多糖类嵌段共聚物。降低pH值或在海藻酸盐的稀水溶液中加入二价或三价金属离子能够形成半透明的亲水凝胶。修佳〔19〕以海藻酸钠为增稠剂，制备甲磺酸帕珠沙星离子敏感型凝胶滴眼剂（0.3%），该滴眼剂滴入眼结膜囊内时，在泪液中Ca2+的作用下，溶液黏度急剧增加，溶液发生相变，转化成凝胶状态。在这种状态下，药物可以缓慢释放，药物滞留时间延长，生物利用度提高。家兔眼刺激性实验表明，该滴眼剂对家兔眼睛无刺激性，符合中国药典滴眼剂的要求。

3 植入剂

植入剂是一类将药物包裹或掺入至高分子聚合物中，并制成不同形状，然后植入眼组织（包括玻璃体、前房或结膜下）的新剂型〔20〕。最先上市的眼部植入制剂是美国ALZA公司的Pilo2carpine Ocusert，它是一种控释眼用制剂，可以定时定量的释放药物，从而达到使降低眼内压效果延长的目的。眼用植入制剂根据所用高分子材料的不同，可以分为生物降解型〔21〕和非生物降解型。生物降解型在释放完药物后，载体材料可被人体代谢而无需将空植入制剂取出；非生物降解型恒速释药后，最后要取出空植入制剂。由于植入制剂在眼部停留的时间较长，有的长达数年，所以对其无菌要求非常严格；同时为了避免眼部排斥，应尽量采用无毒的可生物降解高分子材料。

4 展望

眼部药物传输途径的研究发展对眼部疾病的治疗具有深远的意义。眼部新型胶粒给药系统具有良好的生物相容性，能够缓慢释放药物，延长药物疗效，在眼部疾病治疗方面必将得到更广泛的应用，生物可降解高分子材料和非侵入性的缓释递药系统的发展将促进这类给药系统的发展，靶向给药系统也将获得更多的关注。其次，植入给药虽然是眼后段给药的有效途径，但是目前技术尚不成熟。此外，目前许多给药方法和制剂类型只是停留在试验阶段，应用于临床的则较少。

眼部控释给药系统的发展，在很大程度上取决于材料科学的发展，以及材料科学与医药学科的交叉融合。随着越来越多的生物降解性材料的出现，以及理论与应用研究的不断深入，微球、纳米球以及植入型控释给药系统的临床应用也将指日可待。

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