导致体重增加药物的研究进展

林玉仙，万小瑾，姜集苗，方 敏 ，王淑君

(1.浙江省温州市第三人民医院药剂科，浙江 温州 325000;2.浙江省瑞安市中医院药剂科，浙江 瑞安 325200;3.浙江省温州医学院药学院，浙江 温州 325035)

体重增加是一些药物治疗中常见的不良反应，如抗精神病药物、抗抑郁药物等。按世界卫生组织规定，体重增加是指由各种原因所致的体重比原先基础体重增加7%以上。体重增加5%～9%者为轻度肥胖，10% ～19%者为中度肥胖，≥20%者为重度肥胖[1]。肥胖不仅影响患者的外观形象，而且严重影响其身心健康和日常生活，同时也会诱发心血管疾病，如高血压、动脉粥样硬化、脑梗死、高血脂、糖尿病等。因此，有必要对致体重增加的药物予以重视。

1 引起体重增加的药物

1.1 抗精神病药物(APD)

抗精神病药物可分为非经典抗精神病药物和经典抗精神病药物两大类。现在临床使用的药物除吩噻嗪类、丁酰苯类、硫杂蒽类外，还有一些苯二氮类抗精神药物和其他它新型结构抗精神药物。常见的经典抗精神病药物有氯丙嗪、奋乃静、氟奋乃静、硫达利嗪、氟哌啶醇、替米哌隆、氯哌噻吨、氯普噻吨、氟哌噻吨等。常见的非经典抗精神病药物有利血生、舒必利、硫必利、奈莫必利、瑞莫必利、舒托必利、氯噻平、氯氮平、奥氮平、利司培酮、莫沙帕明等。临床研究显示，患者长期使用抗精神病药物后，多数患者有明显的体重增加，且非经典比经典抗精神病药物更明显。患者服用10周后，抗精神病药物致体重增加作用由强到弱依次为氯氮平、奥氮平、甲硫哒嗪、氯丙嗪、利培酮、氟哌啶醇和氟奋乃静[2]。

1.2 抗抑郁药

三环类抗抑郁药是治疗抑郁症的常用传统药物，代表药物是丙咪嗪。丙咪嗪和阿米替林比其他抗抑郁药更易产生体重增加的副作用。新型结构的抗抑郁药米氮平、文拉法辛、萘法唑酮在初期治疗时，患者体重有减轻，但长期应用后均可增加体重。临床研究发现，患者长期服用阿米替林后，体重超过7%的人数比服用其他抗抑郁药者更多。Versiani等[3]在对297例重度抑郁症患者进行8周药物治疗的随机、双盲研究中发现，米氮平组患者平均体重增加 0.8 kg，而氟西汀组只增加 0.4 kg。

1.3 抗癫痫药物

丙戊酸盐、卡马西平、加巴喷丁和氨己烯酸长期服用后，均能使体重指数升高，而拉莫三嗪的体重指数增加幅度较小。然而，抗癫痫药中的托泰却能减轻体重，且可抑制其他药物的体重增加效应[2]。

1.4 抗躁狂药物

碳酸锂是治疗躁狂症的常用药物。当血液中锂浓度超过0.8 mmol/L时，体重增加率明显提高。有1/3～2/3的服锂患者体重增加，1/4出现肥胖，肥胖率是常人的2～3倍[4]。

1.5 降血糖药物

偏瘦已不再是糖尿病患者的指征，目前肥胖的2型糖尿病患者越来越多。肖正华报道[5]，无论是英国的前瞻性糖尿病研究，还是最近完成的糖尿病进展研究均证明，几乎所有磺脲类特别是格列本脲(优降糖)、噻唑烷二酮类及胰岛素，均可导致体重的增加，其中格列本脲较为明显。患者服用胰岛素增效剂如曲格列酮、罗格列酮、吡格列酮等，也会出现体重偏重的现象。不同磺脲类药物导致体重增加的程度也会有明显的区别，况且，只有糖代谢基本得到控制时，才有可能使能量积累、体重增加。

1.6 其他药物

多年来，很多临床用药显示，类固醇、抗肿瘤药、降血压药和一些治疗偏头痛药物都可引起体重增加。糖皮质激素属于类固醇的一种，服用过多的糖皮质激素会诱导向心性肥胖。青少年女性若长期服用长效甲孕酮和口服避孕药都会使体重增加。由此可见，类固醇药物存在着致体重增加的潜在因素。严重肥胖患者在使用该类药物时应该慎重考虑。

2 致体重增加药物的作用机制

2.1 抗精神病药物

2.1.1 神经递质

患者体重增加与体内神经递质密切相关。体内的5－羟色胺(5－HT)、去甲肾上腺素(NE)、儿茶酚胺、组织胺受体、乙酰胆碱受体等递质含量水平直接影响患者的体重。Kroeze等[6]对17种经典、非经典抗精神病药物与12种神经递质受体的亲和力研究结果发现，H1，α －1A，5－HT2C，5－HT6受体与经典、非经典抗精神病药物的亲和力均与体重增加明显相关，尤其是与H1受体呈正相关。目前很多临床研究者普遍认为，体重增加可能是药物通过激动或拮抗相应受体引起，还可能与脑内的阿片系统和某些肽类物质有关。像激动5－HT1A和α2肾上腺素受体、多巴胺受体，拮抗5－HT2A和5－HT2C、组织胺H1、α1肾上腺素、乙酰胆碱M1受体会引起体重增加。阻断5－HT2C受体，患者饱胀感减退，随即食欲增加。阻断H1受体，导致镇静和贪吃食物。阻断D2受体，会使患者活动相对减少，从而降低能量的消耗，使体内能量蓄积增加。阻断肾上腺素受体，能抑制脂肪生物代谢转化，使体内脂肪量堆积。阻断乙酰胆碱受体，会引起口渴，增加饮用高热量饮料的几率，从而导致体重增加。5－HT2受体亲和力高是非经典抗精神病药物的重要特征。精神失常者常服用的氯氮平是低效价药，其对5－HT受体亲和力比D2受体大20倍[7]。5－HT1A受体性能与抗多巴胺D2受体强度相似，故在所有抗精神病药中体重增加最显著[8]。低效价抗精神病药物阻断D2，H1，5 － HT2C，Ach 受体，而高效价抗精神病药只阻断 D2受体，故低效价药物比高效价药物更易使体重增加;不典型抗精神病药物阻断5－HT2C受体的作用比典型抗精神病药物明显，故前者比后者更易使体重增加[9]。

2.1.2 神经内分泌

大脑中的下丘脑是控制人体进食的关键部位，该部位中的内源性胺类物质能降低食欲。组胺抑制药可激发食欲，增加体重，引起肥胖。而下丘脑－垂体－肾上腺轴被激活后，皮质醇产生增多，可以促进脂肪形成，导致肥胖[10]。长期接受较高剂量抗精神病药物治疗后，体内促肾上腺皮质激素水平显著提高。如氯丙嗪不仅增加抗利尿激素水平而引起水钠潴留，还可抑制糖源性胰腺β细胞释放胰岛素而引起胰岛素敏感性增高，继而促进机体合成代谢，体重逐渐增加。

2.2 抗抑郁药

抗抑郁药致体重增加的机制与抗精神病药物基本相似，主要有镇静作用和影响神经受体两方面。过度的镇静作用直接会导致睡眠时间延长，减少活动时间，抑制能量代谢，使患者体内过多的能量转化为脂肪;而神经受体的影响主要有拮抗和激动两种，受体受影响后神经递质将会失衡释放，最后导致体重加重。三环类抗抑郁药如丙咪嗪能阻断H1和Ach受体、激动5－HT1A和阿片受体，故能增加体重，其中拮抗乙酰胆碱能作用最强的药物是阿米替林，故在三环类药物中该药增加体重最明显。

2.3 抗癫痫药物

一方面，抗癫痫药物具有镇静作用，这会使患者睡眠时间增加，活动相对减少;另一方面，其可通过影响神经递质引起患者食欲增加。研究发现，抗癫痫药物引起的肥胖与肿瘤坏死因子(TNF)系统有关。Pylvanen等[11]报道，丙戊酸钠相关性肥胖的发生与肿瘤坏死因子受体相关。丙戊酸钠也曾被认为是通过抑制转氨酶对γ－氨基丁酸(GABA)的降解而增加GABA在中枢神经系统的浓度来发挥作用的。因此有部分学者曾提出疑问，丙戊酸钠是否通过增加突触中GABA的浓度而使体重增加，但目前还未得到证实。卡马西平治疗4周后身体质量指数增加，血浆肿瘤坏死因子－α、肿瘤坏死因子受体水平升高[12]。由此可见，肿瘤坏死因子受体系统可能对药物相关性肥胖早期有明显指示。

2.4 抗躁狂药物

躁狂患者长时间服药后，体重明显增加的机制与血液锂浓度有关。文献[13]曾指出锂剂增加体重的机制。首先，锂能损伤肾小管内一种环状核苷酸的生成，导致多尿和口渴。口渴时，患者可能因为多饮而增加能量摄入，从而导致体重增加。其次，锂与许多影响食物摄取和能量消耗的单胺和肽神经递质系统有关，它可阻断脑内多巴胺受体，从而摄食增加。锂剂还可增加下丘脑去甲肾上腺素能受体活性，刺激肾上腺分泌糖皮质激素。

2.5 降血糖药物

单纯胰岛素长期治疗12周后，治疗组体重由(61.7±8.19)kg增加(66.2±1.13)kg，差异非常显著[14]。胰岛素的作用主要是促进葡萄糖摄取以及肌肉和肝脏的糖原合成，并增加脂肪酸的转运，促进脂肪合成并抑制其分解，可引起脂肪和蛋白质在肌肉、肝脏、脂肪组织的沉积，从而导致体重增加。胰岛素促泌剂磺脲类降糖药，如优降糖、瑞易宁、达美康、亚莫利以及非磺脲类降糖药瑞格列奈、那格列奈都是通过促进患者自身胰岛β细胞释放胰岛素来降低血糖。因此，内源性胰岛素增多，可促进机体的各种合成代谢。随着疗程的延长，当糖代谢基本得到控制时，能量会积累，体重逐渐出现进行性增加。除此之外，服药后体内产生较多的胰岛素，会使患者出现低血糖反应，患者会有意无意间进食较多的食物，也会导致体重增加。

2.6 其他药物

预防偏头痛药物中的苯噻啶已经使用多年。国外临床治疗研究显示[15]，用苯噻啶8周后，53%的患者体重增加不低于2 kg。苯噻啶能选择性地阻滞5－HT受体，抑制H－组胺能受体和M－胆碱能受体的作用。苯噻啶可能由于微弱的抗组胺能和抗胆碱能活性才导致体重增加。氟桂利嗪和维拉帕米都属于钙通道阻滞剂，前者常用于预防偏头痛，而后者常用于治疗心律失常。早期临床研究就已证实，氟桂利嗪可引起体重增加[16]，而维拉帕米是单纯性钙通道阻滞剂，与体重变化无关。因此，氟桂利嗪对体重的影响可能依赖于其他药理活性，如阻滞多巴胺受体而非钙通道的作用。醋酸甲地孕酮是一种具有促进蛋白同化作用的孕激素。研究显示[17]，甲地孕酮对非激素敏感性肿瘤治疗后，不仅能改善食欲和增加体重，增加蛋白质、热量和钠的摄入量，维持正氮平衡，还能降低化学治疗药物对骨髓和胃肠道的毒副作用。

3 应对措施

3.1 心理疏导

针对患者服药后担心体重增加的心理，医务工作者应做好心理疏导和合理解释工作。首先，告知患者体重增加会相对稳定，平时多参与运动、控制饮食等，体重就会下降;如果患者因过度担心体重增加而放弃治疗，那么疾病的康复时间将会推迟。因此，患者应配合治疗，一旦康复停药后，体形也会渐渐恢复原态。

3.2 节制饮食，加强运动

患者应该控制摄入高热量、高脂肪、高糖的食品，使机体摄入的总热量低于或等于消耗量。住院期间，护理人员应给患者科学合理的饮食指导。除此之外，还应配合并长期坚持有氧运动，防止体重下降后又反弹。适当的运动不仅可以消耗能量，减轻体重，还可促进患者身心健康。

3.3 尽量选用对体重影响小的药物

在治疗过程中，若医生发现患者长期服用某种药物使体重增加的现象特别突出，可试换一种对增加体重影响小的药物。例如，氯氮平减量使用后可换用利培酮。

3.4 健康教育

当患者出院或复诊时，应向患者本人及其家属进行健康教育，告知他们肥胖会导致很多疾病，如高血压、糖尿病、冠心病等，以此促使患者配合医生治疗，加强运动，控制饮食，养成良好的生活习惯，以降低肥胖和疾病复发的危险。

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