我院开展器官移植抗排斥药血药浓度监测的临床实践

黄 阳，杨昌云，冯少青，庞素秋

(中国人民解放军第180医院药学科，福建 泉州 362000)

临床药学服务是药师应用药学专业知识，向医护人员和患者提供个体化的合理用药指导，从而最大限度地提高药物疗效，减少不良反应发生的一种全新模式的药学服务[1]。器官移植患者在移植术后需要终身使用免疫抑制药物。由于免疫抑制剂的治疗窗窄，毒副作用较大，而患者存在个体差异，血药浓度很不稳定，需常规进行治疗药物监测(therapeutic drug monitoring，TDM)[2]。而且，患者术后1个月、3个月、半年、1年等不同阶段要求的血药浓度也不同，同一阶段不同患者免疫抑制剂血药浓度值的变异也非常大[3]。因此，监测免疫抑制剂的血药浓度，建立理想的治疗窗浓度，对于指导临床合理使用免疫抑制剂具有极其重要的意义[4－5]。我院于2002年开始进行器官移植手术，通过对免疫抑制剂的血药浓度监测，考察药物治疗效果，制订个体化给药方案，使药物疗效比较理想。药师为移植患者提供用药指导，是从真正意义上参与临床药学实践。

1 血药浓度监测的准确性是对患者进行用药分析的基础

我院的治疗药物监测实验室配备了美国雅培公司的TDx2FLx仪器，测定方法是荧光免疫偏振法(fluo2rescence polarizationimmuno assay，FPIA);IMX仪器，测定方法是微粒子酶免分析法(micropartical enayme immunoassay，MEIA)。两者所用试剂均由雅培公司提供。为保证测定结果的准确性，药师在操作仪器时严格执行标准操作规范(SOP)，根据说明书并结合工作实际，制订了单个品种监测和仪器探头清洗的标准操作规范，对室内和室间质量控制进行全面管理;为了提高测定结果的精密度，及时发现各种测定误差和误差原因，进行分析和纠正，进行室内质量控制;积极参加室间质控(EVQ);健全岗位责任制和测定结果的检查核对制度;规定仪器使用及维护条例，建立、健全实验室安全管理制度和质量管理制度;明确专项负责人等。这些措施保证了测定结果的准确，同时也为药师开展监测结果解释的临床药学实践奠定了基础。

2 对监测结果进行用药分析的知识准备

免疫抑制剂从进入移植患者体内到产生药效，要经历很多环节，药师要做到合理的结果解释，就要掌握所监测药品的药代动力学参数，如半衰期、达稳态时间、有效血药浓度、肌酐清除率和人体内分布特点等，以及影响其血药浓度的因素，如合并用药、饮食和药物剂型等。为了更加深入地做好结果解释工作，药师还需要掌握诊断学、病理生理学、治疗学等临床医学知识，对器官移植患者的病理和生理特点有全面的了解。

3 对监测结果进行用药分析

我院治疗药物监测面向住院患者和门诊患者。对于住院患者，药师在临床药学室查阅相关电子病历和各项检查、化验结果，从中了解患者病情及各项客观指标，如身高、体重、体温、血压、血常规、生化常规、体液常规等重要指标，对本次治疗药物监测的异常结果展开分析。药师如果明确发现影响治疗药物监测结果的因素，就通过电话和主治医生进行沟通;如不能发现影响因素，就将异常结果带去临床，与患者和医生进行沟通。对于门诊患者，通过收集患者资料，建立器官移植患者档案和标准的问诊卡。当门诊患者监测结果出现异常时，药师应了解可能影响结果的各种因素，如此次监测前患者的病理生理状态、用药时间和频度、不可避免的合并用药、食物，以及免疫抑制剂剂型、生产厂家、生产批号等多种因素，并查看当天的生化指标等各项检查结果，结合血药浓度的检测值作出合理的结果解释，给出调整用药方案的建议，嘱其看医生以确定合理的用药方案，并约定下次复查时间。

4 案例分析

4.1 对住院患者合理解释血药浓度监测结果

患者，男，40岁，于2007年2月在我院行肝移植术，术后常规服用他克莫司3 mg、每日2次抗排斥。2月10日监测他克莫司血药浓度，检测值为6.3 ng/mL;2月13日服用相同剂量的他克莫司，监测其血药浓度，结果为12.3 ng/mL。给药方案相同，但两次结果相差较大。药师查阅患者病历后发现患者相关生化指标近日变化不大，但在分析是否存在药物间的相互作用时，发现患者由于合并真菌感染服用了伏立康唑200 mg、每日2次。抗真菌药是器官移植术后常用的一类咪唑类药物，可通过抑制CYP450酶系统，显著抑制他克莫司的代谢，使他克莫司的血药浓度升高，且两类药合用有导致肾毒性的危险。伏立康唑可抑制P450同工酶CYP2C19，CYP2C9，CYP3A4的活性，使血药浓度升高[6]。药师就这一情况与经治医生进行了沟通，建议在不可避免合用药时，他克莫司剂量需减量2/3，然后按监测后谷浓度调整剂量，必要时停用伏立康唑以减少毒性，或降低由于剂量低于治疗范围而产生的急性排斥反应[7]。医生接受了药师的建议。可见，药师对移植患者血药浓度监测作结果解释时，首先要考虑其他药物对结果的影响，即从药物相互作用的角度来考虑问题，然后再从病理生理因素考虑问题。

4.2 对门诊患者合理解释血药浓度监测结果

患者，男，29岁，于2008年行肾移植术后常规服用免疫抑制剂他克莫司1 mg、每日2次，合并用护肝片3片、每日2次。2009年8月15日检测血药浓度结果为10.5 ng/mL，患者认为血药浓度过高自行停掉护肝片;2009年9月15日检测血药浓度结果为2.0 ng/mL。患者质疑监测结果的准确性，认为护肝片虽可提高他克莫司药物浓度，但停用后降低幅度太大，要求重新测定。药师查看了患者当天的血生化检验单，与上次相比无明显改变，而本院的血药浓度监测仪性能稳定，试剂保管及样品的上机操作过程也没有任何问题，结果的准确性应该可以保证。药师试图与患者进行沟通，但该患者性情暴躁，拒绝与药师交流。药师决定重复测定1次，检测的同时采用了标准对照，再次检测结果为2.3 ng/mL，标准对照品测定值和真实值的误差小于1%。这个结果消除了患者的疑虑，其情绪逐渐稳定。考虑到患者当前的血药浓度不在治疗窗内，建议其立即恢复原来的用药方案，待血药浓度稳定后再缓慢减少护肝片的剂量。患者恢复原来用药方案后于2009年9月22日检测血药浓度，结果为9.2 ng/mL。1个月后改护肝片为2片、每日2次，结果血药浓度稳定在6.0 ng/mL左右，患者很满意。

护肝片含有五味子，五味子可显著增加他克英司血药浓度和生物利用度[8]。因此在临床上根据他克莫司浓度调整免疫抑制剂剂量时，可同时调整护肝片剂量以达到适宜的浓度。这样，从某种意义上让器官移植医生又多了一种平衡免疫抑制天平的方法。但有些患者忽略了这些辅助用药，盲目增减药量，导致免疫抑制剂的血药浓度大幅度波动。临床上若配伍使用护肝片，应向患者进行解释，并监测免疫抑制剂的血药浓度。

5 体会

器官移植术后需常规服用免疫抑制剂来抗排斥，而此类药物价格昂贵，经济条件不佳的患者在长期服用过程中可能会自行减少药物的剂量。如果药师在监测血药浓度时发现这种情况，一定要对患者进行用药教育。研究发现，免疫抑制剂与许多药物之间存在相互作用，加之移植患者并发症多，须合并的药物种类多，潜在的、新的药物相互作用还会被不断认识，故在实行抗排斥治疗中应严密观察，加强血药浓度的监测。很多移植术后的患者由于长期服用免疫抑制剂和激素，易出现神经、精神方面的不良反应，如性情暴躁或焦虑等[9]，药师与其沟通时一定要耐心。

以治疗药物监测为基础的临床药学实践，集中体现了“以患者为中心”这一先进的药学服务理念。通过对免疫抑制剂的血药浓度监测为移植患者实施药学监护，进行个体化给药，可促进免疫抑制剂的合理使用，提高药物的治疗效果，减少药物不良反应，预防某些药源性疾病的发生，同时也节约了药物资源、减轻了患者的经济负担。药师在结果解释的同时，既要考虑是否存在药源性因素(包括食品、保健品等)，还要考虑患者的病理、生理因素。此外，还应对患者用药进行指导，告之哪些常用药品、食品和保健品对治疗药物监测结果有影响。实践中，药师还要不断地学习与免疫抑制剂相关的知识，尤其是药物间相互作用等方面的知识。

[1]黄静贤.临床药学服务模式的路径选择[J].中外医疗，2009，28(31):109.

[2]丁 川，陈元俊，卢玉兰，等.器官移植患者药学监护与实践的探讨[J].海峡药学，2006，18(4):231.

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[5]宋维亮，王为忠，吴国生，等.活体小肠移植术后抗排斥反应[J].第四军医大学学报，2001，22(13):1 198－1 199.

[6]王志宏，刘 蕾.他克莫司的药物相互作用研究进展[J].中国全科医学，2010，13(8):430－434.

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[9]张瑞麟，刘 敏，李忠东.以治疗药物监测为基础的临床药学实践[J].药学研究与服务，2009，9(5):333－335.