多囊卵巢综合征的病因及治疗进展

2011-02-10 05:07党裔洁
中国现代药物应用 2011年18期
关键词:下丘脑雄激素垂体

党裔洁

多囊卵巢综合征(PCOS)是一种生殖功能障碍与糖代谢异常并存的内分泌紊乱复杂的症候群[1],是生育期妇女常见的内分泌紊乱疾病之一,发病率为5% ~10%[2],是以持续无排卵及高雄激素、胰岛素抵抗为主要临床特征。常见临床表现为月经稀发、闭经或月经不调、多毛、肥胖、不孕、痤疮、黑棘皮症、卵巢增大及多囊,以及一系列内分泌改变,其病因、发病机制尚未完全明确,现将PCOS的病因学研究与治疗进展综述如下。

1 病因

PCOS病因复杂且尚不完全清楚,常见原因可以归纳为以下几点。

1.1 下丘脑神经内分泌功能障碍 PCOS患者LH值高,FSH值正常或偏低,故LH/FSH之比大于3,LH对合成的促黄体生成激素释放激素(LH-RH)的反应增加,故认为下丘脑垂体功能失常是本征的启始发病因素,从而导致卵巢合成甾体激素的异常,造成慢性无排卵。LH水平升高不仅脉冲幅度增大,而且频率也增加,这可能是由于外周雄激素过多,被芳香化酶转化成过多的雄激素持续干扰下丘脑-垂体的功能。

1.2 肾上腺皮质机能异常 肾上腺机能异常可以影响下丘脑垂体-卵巢轴的关系异常与网状带分泌异常。PCOS腺内17,20羟化酶活性过高,使甾体激素在生物合成途中从17羟孕酮至雌酮缺乏酶的阻断,使部分患者肾上腺分泌的雄激素升高[3],过多的雄激素持续干扰下丘脑-垂体的功能,卵巢内引起被膜纤维化增厚、卵巢粒层细胞生长停止而出现排卵障碍[4]。

1.3 遗传学因素 有人认为PCOS是遗传性疾病,是一种常染色体显性遗传,大多数患者具有正常的46,XX核型。染色体异常者表现为X染色体长臂缺失和X染色体数目及结构异常的嵌合体。高雄激素血症和/或高胰岛素血症是PCOS家族成员同样患病的遗传学特征[5]。但迄今尚未发现特异的PCOS致病基因,因而PCOS更可能是多基因、多因素作用的结果。

1.4 高泌乳素 约20%~30%的PCOS患者伴高泌乳素血症。有人认为PRL能刺激肾上腺皮质细胞分泌雄激素,因为肾上腺皮质细胞膜上有PRL受体。

1.5 胰岛素抵抗(insulin resistance)与高胰岛素血症 目前认为胰岛素抵抗与高胰岛素血症是PCOS常见的表现。PCOS妇女胰岛素水平代偿性升高能使卵巢雄激素合成增加,雄激素活性增高可明显影响葡萄糖和胰岛素内环境稳定。伴有高雄激素血症的PCOS患者无论肥胖与否,即使月经周期正常,均伴有明显的胰岛素抵抗。

1.6 卵巢局部自分泌旁分泌调控机制异常 目前多数学者认为PCOS患者卵泡内存在某些物质,如表皮生长因子、转化生长因子及抑制素等,抑制了颗粒细胞对FSH的敏感性,提高了自身FSH阈值,从而阻碍了优势卵泡的选择和进一步发育。即卵巢局部自分泌旁分泌调控机制异常,使优势卵泡选择受阻是PCOS的发病原因。

1.7 慢性炎症 研究表明PCOS患者血清亚临床炎症标志物水平升高,如白介素-6、IL-18、急性C反应蛋、肿瘤坏死因-α等。慢性炎症可能是胰岛素抵抗的启动因素,各种刺激均可引起IL-6、TNF-α和血管紧张素Ⅱ增加,作用于肝脏导致急性C反应蛋白水平升高,抑制胰岛素受体酪氨酸激酶活性,加重胰岛素抵抗,进而发生一系列的代谢性疾病、心血管疾病以及 PCOS[6-7]。

1.8 PCOS的环境因素 目前肥胖与PCOS的因果关系不明确。肥胖的病理改变可促进PCOS的进展,肥胖通过加剧胰岛素抵抗、IGT及高脂血症使得PCOS的临床表现复杂化[8]。脂肪组织可产生瘦素、adiponectin等激素,不仅对下丘脑、垂体有作用,对卵巢也可能有直接影响。目前PCOS的保守治疗主要强调通过可耐受的饮食调整及加强运动来减轻体重[9]。此外,改善生活方式,如吸烟、饮酒、社会心理压力等,在PCOS的长期治疗中也至关重要。

2 治疗

PCOS的治疗手段是改善胰岛素抵抗、降低代偿性高胰岛素血症。在药物治疗的同时应该鼓励患者加强锻炼,对于超体重患者需通过改变生活方式(饮食的调整)减肥[10]。

2.1 不孕症治疗

2.1.1 饮食管理 重点是降低碳水化合物/脂肪摄入比率,以遏制胰岛素拒抗,减轻体重以平抑异常促性腺激素和雄激素分泌。

2.1.2 药物促排卵 首选促排卵药物为氯菧酚胺(CC),使用简单、安全、有效,作为抗雌激素可在下丘脑-垂体水平与内源性雌激素竞争受体,抑制雌激素负责反馈作用,引起Gn-RH-GnH释放,增加促发排卵,并直接促进卵巢甾体激素生成。此外还有三苯氧胺、CC-h、.CC-地塞米松、hMG-地塞米松、hMG-hCC、.纯化 FSH(pure FSH)-hCG、GnRHa-hMg-hCG:GnRHa等。

2.1.3 助孕技术 采用GnRHa-hMG促超卵泡生成,但助孕技术在PCOS治疗中价值仍待深入研究。

2.2 多毛症和高雄激素血症的治疗

2.2.1 卵巢性高雄激素血症 选用口服避孕药(OC)、Gn-RHa和Ketoconazole(竞争型α受体阻断药咪唑啉imidazole衍生物)。

2.2.2 肾上腺性高雄激素血症 主要选用糖皮质激素和Ketoconazole治疗。糖皮质激素负反馈抑制ACTH释放,以抑制肾上腺雄素生成。

2.2.3 抗雄激素药物 包括安体舒通、醋酸塞普隆和氟化酰胺。①安体舒通为醛固酮拮抗剂并具有多种抗雄激素活性,如抑制睾酮生成,增加睾酮向E1转化,拮抗5a还原酶活性和雄素受体(1986)。②醋酸塞普隆为17羟孕酮衍生物,雄激素受体拮抗剂,抑制GnH释放和卵巢雄素生成并增加睾酮MCR。大剂量(>100 mg/d)起效快,小剂量(2~20 mg/d)起效慢。③氟化酰胺仅为雄素受体拮抗剂,而不影响血清雄激素浓度。剂量250 mg,2~3次/d应配伍OC,以免引起意外妊娠男胎女化。

2.2.4 多毛症治疗的药物选择 ①轻症:OC;②中症/重症:安体舒通+OC;CPA+OC;氟化酰胺+OC。除药物治疗外,局部美容治疗也是必要的。

2.3 胰岛素抵抗与高胰岛素血症的治疗 胰岛素效能增强剂包括二甲双胍及曲格列酮,分别是双胍类及噻唑烷二酮类降糖药。两种胰岛素效能增强剂治疗PCOS患者有如下作用[11]:①降低空腹胰岛素浓度及糖耐量后的胰岛反应浓度;②性激素结合球蛋白血浓度升高0.4~2倍,游离睾酮下降;③垂体LH基础浓度及促性腺激素释放激素激动剂刺激后的反应浓度均下降;④卵巢17a羟孕酮基础浓度及促性腺激素释放激素激动剂刺激后反应浓度也下降;⑤约40%~50%患者恢复月经规则来潮,少数自发排卵并受孕;⑥对糖耐量低减及血脂异常也有逆转作用。

2.4 手术治疗 包括卵巢楔切术和腹腔镜显微手术治疗。

2.4.1 卵巢楔切术(OWR) OWR治疗PCOS的确切机转尚不甚明了。应用新显微外科技术和新粘连屏蔽法,可以有效地防止术后粘连。

2.4.2 腹腔镜卵巢治疗 是一种新技术。即应用腹腔镜行卵巢多点啄活检切除、卵巢电灼和激光卵巢多点汽化和激光楔切。其治疗机制目前还不清楚,但术后所致的雄激素水平下降及改变促性腺激素和雌激素水平有关。研究中比较了腹腔镜下手术促排卵与用促性腺激素促排卵,在统计学上没有显著差异。而且促性腺激素作为促排卵二线药物,用于克罗米芬促排卵失败患者,但是其价格高,而且增加了多胎妊娠的风险,使自然流产率增高及容易导致卵巢过度刺激综合征。因此一般不主张用促性腺激素促排卵[12]。

尽管目前对于PCOS已有一定的研究,主要集中在遗传和基因方面,并且已有重大进展[13],治疗PCOS也有多种方案可供选择,但仍缺乏一种可供普及推广的特效疗法。而且由于PCOS患者存在长期的内分泌和代谢紊乱,产生多器官的损害,对其进行定期、终生的监测和保健是必要的。希望随着PCOS病因进一步明确,能找到更好而全面的PCOS治疗方法及可能的预防措施。

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