我国原料药管理制度与药物档案管理制度比较

郝晓芳，张象麟，韩志伟

(1.沈阳药科大学工商管理学院，辽宁 沈阳 110016; 2.国家药典委员会，北京 100061;3.华北制药华日药业有限公司，河北 石家庄 052165)

根据我国《药品管理法》附则对药品的定义，原料药属于药品的范畴，因此我国的原料药管理一直采用与药品管理基本相同的模式，即通过以药品批准文号制度为核心的行政审批控制其生产和销售。而美国及欧盟等国家或地区则采用了国际人用药注册技术协调组织(ICH)对原料药的定义，即活性药用成分(active pharmaceutical ingredient或active substance)，是指用于制剂产品生产且具有活性的任何单一物质或混合物[1]，以区别于制剂产品(medicine product或drug product)的管理。笔者对我国现行的原料药批准文号管理制度与药物档案(drug master file，DMF)管理制度进行比较分析，为完善我国原料药管理制度提供参考。

1 我国现行原料药基本管理制度

我国对药品的管理采用了与世界上绝大多数国家相同的最高级别的行政许可制度[2]，其基本管理制度可以表述为:通过“两证一照”控制企业的生产准入资格，企业只有依法获得药品生产许可证、工商营业执照和药品生产质量管理规范(GMP)证书后才具备生产资格;药品批准文号是药品生产和销售的唯一合法性证明文件，企业在进行药品的商业化规模生产和销售前必须根据现行《药品注册管理办法》向药品监管机构提交药品注册申请文件，并经过严格的技术审评和行政审批程序，取得相应的药品批准文号;具备生产资格是获得药品批准文号的基本前提，只有具备生产资格且满足相应生产条件的企业，才能获得药品批准文号，依法进行药品的生产和销售。仅获得新药证书者，如果不是药品生产企业，要么自己投资建厂，要么进行技术转让，否则不能生产。可见，对药品批准文号的管理是我国现行药品基本管理制度的核心内容，我国当前的原料药管理也是以药品批准文号制度为核心的。

2 原料药DMF管理制度概述

2.1 国外主要的DMF类型

在美国[3]，DMF是呈交美国食品药品监督管理局(FDA)的存档待审资料，用于一种或多种临床研究申请、新药申请、简化新药申请、出口申请以及上述各种申请的修正或补充，内容主要涉及活性药物成分的化学性质、生产制造和质量控制(chemistry，manufacturing and controls，CMC)等信息。美国的DMF最初分为5种类型，适用于不同的申报对象:Ⅰ型适用于制剂企业的生产场所及设备设施等(1995年7月废止);Ⅱ型适用于原料药和药用中间体等;Ⅲ型适用于包装材料;Ⅳ型适用于着色剂等药用辅料;V型适用于FDA接受的其他信息。我国原料药出口企业最常用的就是Ⅱ型。

国际上广泛使用的另一种DMF，是欧盟国家的EDMF(European drug master file)，用于支持制剂在欧盟国家的上市申请或变更申请[4]。近年来为符合国际“原料药”表达的惯例，欧盟国家的药政机构更倾向于称其为ASMF(active substance mater file)。早期的EDMF在文件内容方面与美国的DMF有所不同，重点强调化学方面的控制，包括活性药物成分本身的化学结构及结构解析、理化性质、质量标准、分析方法、杂质及其限度、稳定性考察等。在管理方式上，EDMF分为公开部分(applicants part，AP)和保密部分(restricted part，RP)，前者需要提交给制剂用户作为其上市许可申请文件的一部分，而后者则直接提交给药政机构。这种方式既使制剂上市许可持有人作为药品质量的责任人能够了解原料药质量控制的必要信息，又保护了原料药企业的技术机密。

2.2 当前DMF的发展

美国的DMF和欧洲的EDMF虽然管理的实质相同，即对原料药采用备案管理，但在文件内容、名称及提交方式等又有所不同，尤其是文件内容的差异导致出口企业在面对不同的市场时需要编写两套不同的文件。为促进药品贸易发展，ICH在2000年7月首次发布关于“通用技术文件”(common technical document，CTD)的M4系列指南，用于协调美、欧、日3方的药品注册文件编写。对于原料药，采用CTD格式后，虽然美欧的DMF在管理方式上还存在一定差异，但文件的主体内容却得到了极大统一。

2.3 原料药DMF管理制度

原料药DMF管理制度就是采用DMF形式对原料药进行备案管理。原料药生产企业以DMF形式向药政机构提交有关原料药的化学性质、生产制造和质量控制等有关信息，药政机构对收到的DMF只给予备案编号，并不立即进行审查，只有在审查与该原料药相关制剂产品的上市申请或变更申请过程中需要参考到有关信息时，才会根据DMF所有人出具的授权参考信，调阅DMF并安排进一步的现场审查。对于文件信息完整可靠且生产现场符合GMP要求的企业，可以批准其成为该制剂产品的原料药供应商，之后制剂企业则会把该原料药生产企业列入自己的合格供应商名单，以备日常管理和药政机构检查。值得注意的是，DMF本身并不存在“批准”与“不批准”的问题，只是作为提供原料药有关信息的载体。

3 两种管理制度比较

3.1 差异

1)管理性质不同:批准文号管理是技术审评和行政审批相结合的管理制度，而DMF管理只进行技术审评而不存在行政审批。2)审评启动方式不同:批准文号管理的原料药的注册申请提交后自动进入审批程序;而DMF管理的原料药生产企业向药品监管机构提交DMF后，只是进入文件备案状态，如果没有制剂客户提出相应的制剂上市申请，药品监管部门不会自动启动对该DMF的审评程序。3)批准方式不同:批准文号管理制度下，药品监管机构向原料药生产企业颁发某产品的药品批准文号以示该原料药注册申请得到批准，可以生产和销售;对于DMF管理，DMF不存在是否被批准的问题，DMF编号只是其备案文件的管理号，而非批准证明。在某一制剂产品进行上市申请的过程中，如果原料药的DMF通过了审查，只能说明药品监管机构认可该原料药生产企业作为该制剂产品的合法供应商。4)销售对象及范围不同:批准文号管理制度下，原料药一旦获得批准文号，就可以在市场上自由销售;而DMF通过一次审查，只能销售给使用该DMF进行药品上市申请的制剂用户。5)承担原料药质量责任的主体不同:批准文号管理制度下，原料药生产企业是原料药质量的第一责任人;而DMF管理模式下，制剂企业对其所用原料药的质量负责，而原料药生产企业向制剂客户负责[5]。

3.2 DMF管理制度的优势分析

有利于提高原料药的质量控制能力:首先，技术评价更加准确。控制原料药质量的目的在于确保药品的质量和安全，在药品批准文号管理制度下，仿制原料药可以单独提交注册申请，因而审评机构对申请资料的评价主要集中在生产工艺的合理性和质量标准能否满足已有国家标准要求两方面，而无法涉及与相应制剂产品适应性的判断，从这个角度讲，有可能达不到原料药质量控制的根本目的。在DMF管理制度下，药品监管机构对原料药DMF的审查是基于制剂产品的注册申请，判断DMF提供的信息是否充分、原料药的质量控制标准是否可以接受应该以适应相应制剂产品的质量控制要求为基本前提，从而药品审评机构对于原料药的技术评价更加准确合理。另外，对单独提交的制剂注册申请来说，由于已经备案的DMF可提供充分的信息供药品审评人员调阅，以判定原料药对于该制剂产品生产工艺及质量控制的适应性，因此也有利于对注册申请得出更加科学的审评结论。其次，原料药生产的日常监管得以加强。在药品批准文号管理制度下，原料药生产企业是原料药质量的第一责任人，药品监管机构是其唯一的外部监管力量，因而形成了一对多的监管模式，监管力量相对分散。在DMF管理制度下，制剂企业对其所用原料药的质量负责，而原料药企业向制剂客户负责，迫使制剂企业加强对原料药供应商的管理，从而形成一对一甚至多对一的监管模式。

有利于鼓励创新:根据现行《药品注册管理办法》规定，有相当一部分原料药(对于化学药品，主要是指注册分类的第1类和第4类)的药品批准文号需要与制剂联合申报，在申请文件的准备过程中，原料药企业需要向制剂企业提供有关原料药生产工艺的研究资料，存在技术机密泄漏的隐患，因而原料药企业所提供的生产工艺及其关键控制参数往往有所保留。这一方面给技术审评的准确性带来了客观困难，另一方面也使得企业的实际生产工艺与批准的生产工艺不完全符合。采用DMF管理模式后，有关原料药生产的技术机密由政府直接接收和保管，为企业的知识产权保护提供了必要保障，有利于原料药生产企业的技术创新和不断改进。

有利于降低企业成本:化学原料药制造业一直属于高污染、高耗能行业，面对日益增加的环保压力和不断增长的能源成本，企业必须考虑成本。采用DMF管理，有助于企业管理成本的降低。首先，提高注册文件的提交和管理效率。以美国的DMF管理为例，原料药企业只需编写一套完整的文件并将其提交给FDA进行备案，当有多个制剂客户的药品上市申请需要参考该DMF时，原料药企业作为DMF的所有人只需向FDA提供授权参考信即可，减少了文件重复准备和提交的人力和材料成本。对原料药出口企业来说，文件管理效率也得以提高。由于国内外原料药注册的要求不同，原料药出口企业普遍存在国内外注册文件的编写和提交由不同部门、不同人员负责的情况，在注册信息收集和文件日常管理过程中极易出现摩擦，采用统一的DMF管理有助于解决此类问题。其次，有助于降低原料药出口企业的法规符合性成本。在目前的管理制度下，如果想要获得原料药在中国境内的合法生产及销售资格，须首先进行生产许可证生产范围的变更，再进行批准文号报批，最后进行该品种的GMP认证。但对只限于出口的原料药来说，虽然是在国内进行生产，但因不在国内市场销售，企业往往不愿投入大量时间和精力进行这一系列的报批工作，因而存在很大的违法违规风险。采用DMF管理后，国内药品监管部门对该类原料药的管理可采取只控制其生产资格，即通过生产许可证生产范围的变更确认该企业具备生产某种原料药的条件并登记在案(若该生产线还生产国内销售的其他原料药，则这种确认能为国内GMP检查提供必要参考信息，如设备的清洗验证)，而不必对该原料药的上市及上市后的监管负责，使企业通过较简单的途径即可获得出口原料药生产的合法资格。

有利于节约政府的审查资源:首先，减少了无效率批准。原料药DMF的审查必须由制剂的上市申请启动，一旦审查通过，该原料药很快就会投入生产和销售。而在批准文号制度下，由于涉及报批周期，很多企业抢注文号后常由于各种原因始终不能实现销售，导致审批资源的浪费。其次，变分散审评为集中审评，提高了审查的速度和效率。由于一套DMF文件可以支持多个制剂产品的注册申请，若对DMF的首次审查结束后，审评人员能形成一个书面的评价结论，则之后的审查(不论是否是同一个审评人员)效率会极大提高。再次，统一了不同类型原料药的注册要求。目前我国的原料药注册至少存在3种情况:新药原料药批准文号必须与相应的制剂联合申报;已有国家标准的原料药可单独申报;而进口制剂所有的原料药则没有强制要求具备药品批准文号，如果其生产工艺、质量指标和检验方法等研究资料充分，也可以接受。在DMF管理模式下，这3种情况将统一于备案管理。

更加符合国际通行惯例:我国原料药出口量已居世界首位，对众多的原料药出口企业来说，由于国内外管理制度的差异，需要同时适应两种不同的管理方式，而且由于多数国外药政机构不能完全理解和接受我国的原料药管理制度，在国际认证过程中往往需要提供额外的补充说明。因此，原料药采用DMF管理更加符合国际通用规则，有利于减少企业在国际注册过程中遇到的问题，促进原料药出口。

[1]ICH.Good Manufacture Practice Guide for Active Pharmaceutical Ingredients[EB/OL] .http://www.ich.org/cache/compo/276－254－1.html，2000－11－10/2010－03－25.

[2]韦 冠.国内外药品上市许可制度比较及借鉴[J].中国药房，2008，19(34):2 650.

[3]FDA.Guideline for Drug Master File[EB/OL].http://www.fda.gov/Drugs/GuidanceComplianceRegulatoryInformation/Guidances/ucm122886.htm，1989－09/2010－03－25.

[4]European Medicines Agency.Guideline on Active Substance Master File Procedure[EB/OL].http://www.ema.europa.eu/pdfs/human/qwp/013402en.pdf－2008－11－25，2005－04－15/2010－04－02.

[5]European Medicines Agency.Guideline on Active Substance Master File Procedure[EB/OL].www.ema.europa.eu/pdfs/human/qwp/013402en.pdf－2008－11－25，2004－08－31/2010－04－02.