抗高血压单片复方制剂缬沙坦/氨氯地平临床药理学研究进展

刘晓云宋建国

（1皖南医学院药理教研室，安徽 芜湖 241002；2皖南医学院弋矶山医院药剂科，241001）

抗高血压单片复方制剂缬沙坦/氨氯地平临床药理学研究进展

刘晓云1，2宋建国1

（1皖南医学院药理教研室，安徽 芜湖 241002；2皖南医学院弋矶山医院药剂科，241001）

临床抗高血压药物之间的联用较常见，其优势在于药物作用机制互补，较各单药疗效增加，血压可更快达标且药物不良反应发生率降低。全球第一个血管紧张素受体拮抗剂/钙离子拮抗剂的单片复方制剂缬沙坦/氨氯地平片已在中国上市，主要用于治疗原发性高血压，尤其单药治疗不能充分控制血压的患者。本文综述该药临床药理学研究进展，为临床合理用药提供参考。

缬沙坦；氨氯地平；抗高血压药物；临床药理学

高血压病是最常见的心血管系统疾病，是一种以动脉血压持续性增高为主要特征的进行性“心血管综合征”。大多数高血压病因不明，为原发性高血压，约占95%以上；继发性高血压多为继发于肾、内分泌或神经系统疾病的高血压。高血压病患者由于动脉压持续性升高，引发全身小动脉硬化，从而影响组织器官的血液供应，造成各种严重的后果，如脑卒中、心肌梗死、心力衰竭及慢性肾病等并发症。临床治疗高血压除降低血压外，还应最大程度地降低心脑血管并发症的发生率和死亡率。临床研究发现，有效的降压治疗可使高血压患者总死亡率下降13%，心血管死亡率降低8%，心血管并发症减少26%，卒中危险降低30%，冠脉事件减少23%[1]。因此，选用疗效好、副作用少、对血管和心、脑、肾有良好保护作用的药物，是高血压病治疗的基础。

常用的抗高血压病药物有以下五类：钙离子拮抗剂（calcium channel blocker，CCB）、血管紧张素转换酶抑制剂（angiotensin converting enzyme inhibitor，ACEI）、血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂（angiotensinⅡreceptor blocker，ARB）、β受体阻断药及利尿剂等。我国高血压防治指南强调，早期联用强效降压药是血压达标的关键，能最大限度地减少患者心血管事件和死亡的风险，目前主张在高血压的早期或中期就开始联合用药。以达到以下3个方面目的：其一，利用药物之间作用机制上的互补和协同而增强降压效果；其二，利用药物之间相互拮抗不利的反馈代偿机制而增强降压效果；其三，减少单药的剂量而减轻不良反应，保护靶器官，提高耐受性。联用可使患者缩短达到目标血压所需的治疗时间，降低换药频率，减少就医次数，提高治疗的依从性，优化高血压治疗的成本效益和成本效果。临床研究发现，ARB与CCB联合应用有很好的协同作用，可以药物提高疗效，减少药物不良反应[2]。全球首个ARB/CCB单片复方制剂缬沙坦/氨氯地平片于2007年获得欧盟及美国食品药品监督管理局（FDA）批准上市用于高血压一线治疗；2009年我国食品药品监督管理局（SFDA）批准在中国上市，为高血压的治疗提供了一种安全有效的固定复方降压药物[3]。本文综述近年对缬沙坦/氨氯地平片的临床药理学研究进展，为临床合理用药提供参考。

1 药理作用

缬沙坦/氨氯地平片包括缬沙坦与氨氯地平两种降压活性成分，二者作用机制互补，具有协同作用，联合应用可提高血压达标率。

缬沙坦是一种可供口服的强效ARB，它选择性作用于Ⅰ型血管紧张素Ⅱ受体（AT1），对AT1受体的亲和力比AT2受体强20 000倍。缬沙坦的AT1阻断作用可以扩张血管，抑制醛固酮生成，从而降低血压。长期使用缬沙坦还具有改善心室及血管重塑，保护心、脑、肾等重要脏器并防止血管受损的作用，而对患者的血糖、血脂、肝肾功能无明显影响，无咳嗽、首剂低血压等ACEI类药物常见的不良反应，耐受性好，是治疗高血压病较为理想的一线药物[4]。缬沙坦在减少心血管事件发生率方面优于传统药物，可使脑卒中、心绞痛及心力衰竭发生率大幅下降[5]。缬沙坦在有效降压的同时尚能预防高血压患者新发糖尿病，其机制可能与降低高血压患者游离脂肪酸，升高脂联素有关[6]。

氨氯地平属于二氢吡啶类CCB，既可与二氢吡啶类又可与非二氢吡啶类药物的结合位点结合，选择性抑制钙离子跨膜进入血管平滑肌细胞和心肌细胞，对血管平滑肌细胞的作用大于心肌细胞。本品对钙通道的作用取决于它和受体位点结合和解离的速率。氨氯地平是一个外周动脉血管扩张剂，它直接作用于血管平滑肌，通过扩张外周动脉，降低外周血管阻力及心脏负荷而降低血压，可单用或与他药联用治疗各型高血压患者。近年大量研究证明，氨氯地平不仅有明显的降压优势，且能有效地减少心脑血管并发症，对不同的患者如冠心病、糖尿病、老年人及不同种族患者等均能获得满意的临床疗效[7]。

由缬沙坦与氨氯地平组成的单片复方制剂可同时作用于血压调节的两个主要环节，作用机制互补，并且可减少不良反应发生率。氨氯地平在扩张外周血管降低血压的同时代偿性地激活交感神经系统，从而导致肾素-血管紧张素-醛固酮系统活化，联用缬沙坦能阻断该系统而抵消由其引起的不良反应。氨氯地平有利尿和排钠作用，可以诱导血钠负平衡，而这种排钠利尿作用可加强缬沙坦的降压作用。氨氯地平和缬沙坦均能扩张血管，但氨氯地平以扩张动脉为主，而缬沙坦则对动脉和静脉均有舒张作用，可明显减少氨氯地平引起的水肿。研究表明，缬沙坦/氨氯地平片各种不良反应发生率低于缬沙坦或氨氯地平单用。相比利尿剂的组合，可显著降低心血管事件发生率20%[8]。

2 药物动力学

缬沙坦和氨氯地平在人体内均呈线性药动学特征[8]。缬沙坦单剂量口服，吸收迅速，2～4h达血药浓度峰值，但吸收量波动较大，平均绝对生物利用度23%。食物影响缬沙坦的吸收，可使其药时曲线下面积（AUC）减少48%，峰浓度（Cmax）降低59%，但是对8 h后的血药浓度影响不大；AUC和Cmax降低，不会导致临床治疗作用的显著性降低。缬沙坦绝大部分（94%～97%）与血清白蛋白结合，服药1 w内达稳态，稳态表观分布容积较低，约17 L。每日1次口服几乎没有蓄积，男性和女性的血药浓度相似。缬沙坦在体内呈多指数衰减，动力学α相半衰期＜1 h，β相半衰期约9 h。本品主要以原形排泄，70%从粪便排出，30%通过尿液排泄[9]。

单次口服治疗剂量氨氯地平，6～12 h内达血药浓度峰值，绝对生物利用度为64%～80%，食物对吸收无影响。氨氯地平表观分布容积为21 L，血浆蛋白结合率约98%。约90%在肝内代谢为无活性的物质。本品在体内呈双指数衰减，消除相半衰期约为30～50 h。连续用药7～8 d后，达稳态血浆浓度。氨氯地平约有10%以原形、60%以代谢物形式经尿液排泄[10]。

口服缬沙坦/氨氯地平片后，缬沙坦和氨氯地平的血浆浓度分别在3 h和6～8 h内达到峰浓度，复方制剂的吸收速度和程度与单独服用缬沙坦和氨氯地平时生物利用度相当[8]。

3 药效学

高血压患者给予缬沙坦后，可显著降低坐位、卧位及站位血压；在降低升高血压的同时不影响心率。对大多数患者，单剂口服本品2 h内产生降压效果，4～6 h达作用高峰，降压效果维持至服药后24 h以上。重复给药时，治疗2～4 w后达到最大降压疗效，并在长期治疗期间保持疗效。突然终止缬沙坦治疗，一般不引起血压“反跳”或其他临床不良事件。在对高血压患者进行的多剂量研究中，缬沙坦对总胆固醇、空腹甘油三酯、空腹血糖和尿酸水平均没有明显影响。缬沙坦口服80 mg剂量，最高可抑制AngⅡ升压效应的80%，并可在24 h内维持抑制效应的30%。本品尚有轻度降低血浆醛固酮浓度和微量升高血钾的效应[11]。

高血压患者服用治疗剂量的氨氯地平后，可引起血管扩张，使仰卧和站立血压下降。长期给药，血压下降而无心率或血浆儿茶酚胺浓度的显著变化。每日1次，长期口服氨氯地平对血压的控制效果至少维持24 h。年轻及老年患者的降压效果均与血浆浓度相关。应用氨氯地平血压下降的程度也与治疗前血压升高的程度相关。因此，本品对中度高血压患者的降压效果比轻度高血压患者强50%，正常血压受试者的血压没有显著的临床变化。肾功能正常的高血压患者，氨氯地平的治疗剂量可导致肾血管阻力下降，肾小球滤过率增加，有效肾血流量增加，不影响滤过分数[12]。

临床试验证实，氨氯地平与缬沙坦联合应用能有效治疗成年人中、重度高血压，并能减少微量白蛋白尿[13-14]。两药联用尚可有效地控制糖尿病肾病患者的血压,减少尿蛋白排泄率，改善早期肾功能损害指标，保护肾功能[15]。促红细胞生成素所致高血压昼夜节律的消失可能是肾脏损害加重的原因之一，缬沙坦与氨氯地平联用可有效而安全地控制血压，并能恢复其夜间下降的正常节律，这对保护残余肾功能有重要意义[16]。缬沙坦联用氨氯地平对逆转高血压左室肥厚方面也有良好作用，能够逆转左室构型中向心性重构，防止心肌损害加重，对原发性高血压合并左心室肥厚患者是一种较为理想的治疗方案[17-18]。两药联用也可以有效改善患者血糖水平、胰岛素抵抗及动脉粥样硬化，是治疗老年性原发性高血压伴糖尿病的有效方法，对胰岛素敏感的肥胖高血压患者有更好疗效[19-22]。我国进行的Exforge的多中心研究中，对约2 000例受试患者，其用药使高血压患者血压达标有效率和控制率分别为80%和70%以上[23]。

与氨氯地平、缬沙坦的自由联用相比，缬沙坦/氨氯地平片不仅可维持相似的疗效，且可降低药品价格，减少费用。同时，由于减少了患者服药次数，提高了依从性，从而降低了心血管事件的发生率。具有较好的效果和成本效益，能有效逆转原发性高血压所致的左心室肥厚显著改善心功能，能减少心脑血管事件发生率和死亡率[24-25]。

4 临床研究

目前，各国的高血压治疗指南均强调早期降压达标可增加患者心血管获益，缬沙坦抗高血压长期应用评价（VALUE）试验显示，早期降压有效的患者心脑血管事件显著减少[26]。临床研究证实，每日服用缬沙坦/氨氯地平片1片，可显著降低血压，且降压作用可以持续24 h。该制剂适用于各种人群。比单一用药能够降低剂量，减少不良反应[27-28]。

在一项为期8 w的随机、双盲、多中心、平行对照试验（Ex-EFFECTS研究）中，对2～3级高血压(平均坐位收缩压（mean sitting systolic BP，MSSBP）≥160 mmHg)患者，比较氨氯地平/缬沙坦或氨氯地平单药治疗的有效性及安全性，646例高血压患者受试。研究证实，对于高龄、原发性单纯性收缩期高血压、重度高血压、肥胖以及合并糖尿病的多种高血压患者，缬沙坦/氨氯地平均有显著的降压疗效，治疗4 w后血压降低水平显著优于氨氯地平单药治疗，平均坐位收缩压下降更为明显[29]。

另外一项随机、双盲、多国、平行对照试验(EX-FAST研究)，共纳入894例高血压患者。使用缬沙坦/氨氯地平（160 mg/10mg）治疗8 w，平均坐位收缩压下降21 mmHg。治疗16 w，可使87.6%的高血压患者血压＜140/90 mmHg，总体血压的达标率为91.5%。合并糖尿病的患者血压＜140/90 mmHg控制率与非糖尿病患者血压控制相似。缬沙坦/氨氯地平（160 mg/5 mg）联合治疗组血压的达标率为45.9%，缬沙坦/氨氯地平（160 mg/10 mg）联合治疗组血压的达标率为40.7%。

但在该研究中，并未使用安慰剂洗脱，意在比较先前单药治疗失败的患者换用缬沙坦/氨氯地平联合治疗增加的降压疗效。如不考虑先前的单药治疗，缬沙坦/氨氯地平联合治疗组可以显著降压[27]。

缬沙坦/氨氯地平联用，适用于各型高血压人群，在不同高血压人群中均能适度降压。在各项缬沙坦/氨氯地平联合治疗的试验中业已证实这一联合治疗对于各级高血压患者均有效。对于轻度高血压患者，缬沙坦/氨氯地平（160 mg/10 mg）联合治疗可以使收缩压下降20 mmHg，而对于中度高血压患者收缩压下降更为明显（下降30mmHg）[30]。对于重度高血压患者，使用缬沙坦/氨氯地平（160 mg/5～10 mg）治疗，可使收缩压下降43 mmHg[29]。

在评价该复合制剂的安全性和耐受性的一项多中心、随机双盲、安慰剂对照、平行组试验中，1 911名轻中度高血压患者受试。患者随机分组，分别给予缬沙坦/氨氯地平复合制剂、缬沙坦、氨氯地平、安慰剂，均每日给药1次，连服8 w。复合制剂显示出比单药和安慰剂更好的降压作用，无论是收缩压还是舒张压均有明显降低[31]。

缬沙坦氨氯地平单片复方制剂对中国轻、中度高血压患者，治疗8 w，可迅速降低收缩压和舒张压，血压达标率达71%；2 w内，收缩压迅速下降，在第4 w、第8 w的统计分析中，其疗效均显著优于氨氯地平或缬沙坦单药治疗，在不同年龄、不同性别患者中降压疗效相当，且具有良好的安全性和耐受性[23]。

复方制剂组及氨氯地平组治疗有效率（平均坐位舒张压（MSDBP）＜90 mmHg或与基线值相比下降10 mmHg）分别为 82.1%和68.3%（P＜ 0.000 1）；总血压达标率(MSDBP＜90 mmHg并且MSSBP＜140 mmHg)分别为71%和58.6%（P=0.0014）。

以双盲试验比较缬沙坦/氨氯地平（80 mg/5 mg）复方制剂组、缬沙坦80 mg及缬沙坦160 mg组治疗有效率，分别为 78.1%、59.7%和 68.9%；血压达标率分别为71.2%、46.2%和60.7%（P＜0.001）。

缬沙坦/氨氯地平Ⅲ期临床研究采用多中心、双盲、双模拟、随机、阳性对照的平行分组设计。其中试验1观察了缬沙坦/氨氯地平片对氨氯地平单药治疗不达标患者的降压疗效。试验证明到试验终点时，经氨氯地平（5 mg）单药每日1次治疗不能充分控制的轻、中度原发性高血压患者，服用缬沙坦/氨氯地平（80 mg/5 mg）每日1次对MSDBP下降的疗效上优于单用氨氯地平。试验2观察了缬沙坦/氨氯地平片对缬沙坦（80 mg）每日1次单药治疗不达标的患者的降压疗效。试验证明到试验终点时，经缬沙坦治疗不能充分控制的轻、中度原发性高血压患者，服用复方缬沙坦/氨氯地平（80 mg/5 mg）每日1次所达到的MSDBP下降的效果优于单用缬沙坦。

国外的一项持续54 w的多中心开放研究证实，缬沙坦/氨氯地平可长期维持血压值低于目标血压[32]。

5 不良反应

对2 600名高血压患者进行了缬沙坦/氨氯地平的安全性评价，其中1 440多名患者用药6个月以上，540多名患者用药1年以上。不良反应多轻微且短暂，一般不影响治疗，只有极少数患者需要停药。常见的停药原因为外周水肿（0.4%）和眩晕（0.2%），不良反应发生率与安慰剂相似。不良反应的总体发生率为非剂量依赖性的，且与性别、年龄和种族无关。两药合用可明显降低氨氯地平引发踝部水肿的发生率[33]。体位性低血压发生率低于1%，与低血压相关的症状，如晕厥、直立性低血压、体位性头晕等在老年人中发病率≤0.3%（≥65岁），非老年患者中≤0.4%（＜65岁）[30]。

其他在临床试验中见到的不良反应（≥0.2%）有：心悸、心动过速；恶心、腹泻、便秘、消化不良、腹痛、牙痛、口干；季节性变态反应；咽炎、鼻窦炎、流感、支气管炎、泌尿道感染、肺炎、病毒感染、膀胱炎；痛风、高胆固醇血症、非胰岛素依赖型糖尿病；关节痛、背痛、肌痉挛、骨关节炎、关节肿胀、胸痛；失眠、嗜睡、头痛、焦虑、抑郁；结石、血尿、尿频；勃起功能障碍；皮肤潮红、红斑、湿疹、瘙痒等，但不能确定这些不良反应是否由本品引起。

6 小结

临床为获得治疗高血压的最佳疗效，需要求更大程度的降低血压，而单药治疗常常不能达到目的，而增大剂量易出现不良反应。大规模临床试验表明，降压药联合应用，可增强降压效果，发挥药物的协同作用和互补作用，减少各药剂量，抵消不良反应。因此，合理地联合应用抗高血压药物在高血压的治疗中极其重要。缬沙坦/氨氯地平单片复方制剂对各种高血压患者均有显著疗效；对于老年、单纯收缩期高血压、肥胖、伴有糖尿病或血脂代谢异常的高血压患者均可显著降压，血压达标率高，可长期维持血压值低于目标血压，耐受性良好，低血压发生率低，与氨氯地平相比，外周水肿显著减少。总之，缬沙坦/氨氯地平单片复方制剂能够使大部分人的血压控制到理想水平，同时降低不良反应，减轻患者经济负担，提高患者依从性，是临床治疗高血压较为理想的选择。

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Research Progress of Clinical Pharmacology of the Antihypertensive Monolithic Compound Preparation of Valsartan/Amlodipine

Liu Xiaoyun1,2，Song Jianguo1（1 Department of pharmacology of Wannan Medical College，Anhui Wuhu 241002，China；2 Department of pharmacy of Yijishan Hospital of Wannan Medical College，241001）

The combined utilization of anti-hypertension drugs is common in clinical practice.It can enhance the single drug effect，promote blood pressure to be normal faster and decrease the adverse drug reactions by complementation actions.The very first monolithic compound preparation of angiotensin receptor blocker/calcium channel blocker in the world（Valsartan/Amlodipine）has already been introduced into China.It is mainly prescribed for primary hypertension，especially for those whose blood pressure can’t be well controlled by a single drug.The research progress for the clinical pharmacology of this drug was reviewed in this article so as to provide reference for rational drug use in clinical treatment.

Valsartan；Amlodipine；Antihypertensive Agents；Clinical Pharmacology

2011-08-07）

安徽省教育厅优秀青年人才基金（2010SQRL175）

刘晓云，女，硕士。研究方向：时间药理学。E-mail：cpyjsyy@126.com

宋建国，男，博士，教授，硕士生导师。研究方向：时间药理学与定量药理学。通讯作者E-mail：luanjiajie757@medmail.com.cn