中药丸剂的染菌途径与防控措施分析

杨晓东，刘兴文

（重庆市北碚区中医院，重庆 400700）

丸剂是我国中药制剂的传统剂型，因疗效确切、易贮存、含药量较大、携带服用较方便等特点，目前在全国中成药产量中仍占较大比重，2010版《中国药典（一部）》收载的统计，各种丸剂占中药制剂的31.67％[1]。近年来，随着《药品生产质量管理规范》（GMP）的贯彻实施，《药品卫生标准》和药品卫生检验方法的完善，中药丸剂的质量标准也进一步提高。就卫生标准而言，目前我国药典规定，中药丸剂的细菌数不得超过30 000 cfu/g（含豆豉、神曲等应小于100 000 cfu/g），霉菌和酵母菌数不得超过100 cfu/g（含豆豉、神曲等500 cfu/g），大肠埃希菌不得检出（每g），大肠菌群不得超过100个/g，含动物药材粉的不得检出沙门氏菌（每10 g）[1]。这对传统的中药丸剂来说是较严格的，因此在中药丸剂生产制备过程中应更加注重卫生标准。全面质量管理的理念告诉我们，药品质量是生产出来的，不是检验出来的。由于许多丸剂是含有一定原生药粉的制剂，所以应该从中药丸剂生产的全过程来思考和严格控制微生物的污染。

1 中药丸剂的染菌途径

1.1 中药原料

中药丸剂生产所用的原料主要是中药材及中药饮片，原料带菌是中药丸剂污染的最初来源。我国中药材许多都是来自农副产品，且大多根茎类药材长在地里，民间收集、部分产地加工都过于粗放，药材清洗用的水、晾晒器具、环境、天气以及储存、运输等均无统一的质量控制标准，随意性很大；加上有些中药本身就属于发酵制备而成，含有大量微生物，如半夏曲、六神曲、淡豆豉等。况且，我国目前对中药材及中药饮片都还没有卫生标准的具体要求。可以认为，这些中药丸剂的原料给丸剂生产的卫生学控制留下了隐患。

1.2 制备过程

中药丸剂的生产需要很多工序，如粉碎、筛分、混合、制软材、起母、泛丸（或机械搓丸）、干燥、抛光等。其中在制备工艺的前处理阶段是否认真操作，生产制备丸剂的黏合剂是否带菌，生产人员是否注意在后续工序的无菌操作，生产设备用具的清洁消毒情况，生产环境的洁净度、温度、湿度，丸剂制成后是否使用合适的干燥方法，等等，都会对丸剂的卫生学指标产生直接的影响。

1.3 储存和包装

丸剂的生产过程较长，每一工序生产出的半制品都需要短暂或较长时间的贮存。这些半制品的卫生标准或许是合格的，或许是少量带菌的。如果贮存不当（包括盛置器具的洁净状况、密封状况、环境状况影响），就可能造成半制品染菌或其中的微生物迅速繁殖。因为中药的半制品多含有糖分、淀粉、蛋白质、维生素等，这些都是微生物生长繁殖的营养物质。丸剂的包装过程也极为重要。包装材料是否带菌，包装间的环境、设备、器具、操作人员等都可能对丸剂造成污染，特别是传统的手工分装过程，使中药丸剂的染菌机会更多。

2 防控措施

2.1 注重原料的前处理

在生产制备过程中，原料药材及饮片带菌是中药丸剂微生物污染的根本所在，故应特别注重投料的药材及饮片的前处理。大多数细菌是附着于药材或饮片表面，常用抢水洗的方法就能清除中药材所带的绝大多数细菌，且不丢失或破坏药材的有效成分。抢水洗即用水快速冲洗并及时干燥。有的用于中药丸剂投料的饮片也含有大量灰沙杂质，大量的细菌也附着滋生其间，投料前也有清洁及前处理的必要。原料前处理后，以动态干燥系统或热风循环干燥系统及时、快速干燥最好，如果干燥不及时或不充分，微生物将会再度滋生和繁殖。还可对粉碎后的粉末进行消毒灭菌（即瞬间高温灭菌），通常将药粉平铺于2～3 cm的盘内，在湿热状态下，采用121℃ ×30min或116℃×40min的程序效果较好，药物的有效成分损失极小。灭菌完成后，均需及时、快速干燥。不过，经此法灭菌的粉末一般会板结成块，需再次粉碎后才能进入制丸环节。

2.2 使用洁净合格的黏合剂

制备中药丸剂的黏合剂根据具体品种的工艺及技术标准而定，如纯净水、蜂蜜、蜜水、药汁、浓缩药液、酒、醋以及民族药使用的马奶、动物油脂等。这些黏合剂在适宜的环境下也是微生物生长繁殖的良好培养基，因此在制丸使用前一定要保证其是无菌、合格的。

2.3 注重制丸过程的工艺卫生

丸剂的制备过程较复杂、工序较多、用时较长，各工序使用的工具、设备、生产环境和操作人均应注意洁净卫生，在每个环节都要有严格的无菌操作观念，才能有效提高丸剂的质量。在蜜丸生产时，采用100℃以上热蜜制软材，且以105℃保温30mm后，蜜丸的卫生指标能降至安全线以下[2]。值得注意的是，许多丸剂的干燥过程不当也会直接影响其卫生指标。近年来不少单位采用微波干燥灭菌，效果较好。水分含量与微波灭菌效果密切相关，一般水丸剂含水量在35％以上时均有很好的灭菌效果，且有效成分损失较小。

2.4 使用合格的包装材料

制丸所用的包装材料，应为国家食品药品监督管理局注册批准的包装材料，并符合药品卫生标准的有关规定，包装后密封性能及稳定性好。这样才不至于在生产终端丸剂造成不必要的再污染，或者使贮存期间丸剂中微生物再度滋生、繁殖。

2.5 加强成品终端灭菌

当丸剂成品检测卫生学指标仍不合格时，采用终端灭菌是较理想而经济的方法，常用60Co－γ射线灭菌。该灭菌法具有无污染、无残留、方便、快捷的优点，原理是60Co辐射源产生的γ射线，可以穿透包装材料而作用于污染丸剂的微生物，直接或间接破坏微生物的细胞核和蛋白质，从而杀死微生物、起到消毒灭菌的作用。该法可以不折损包装材料，节省大量人工及材料，加之此法在常温常压下进行，对许多热敏性成分没有影响，操作简单，安全可靠，灭菌量大，所耗时间短。但由于γ射线的穿透力很强，也可能破坏药品的某些内在成分。卫生部就曾规定含龙胆等成分的中成药不宜使用60Co－γ辐射灭菌。美国药典规定60Co－γ辐射有效灭菌高剂量为2.5 kGy，中剂量为1 kGy，低剂量为0.2～0.4 kGy。我国卫生部的标准规定辐照中药最高耐受剂量，散剂、片剂为3 kGy，丸剂为5 kGy，中药原料粉为6 kGy。美国使用的60Co－γ辐射剂量比我国低很多。说明其食品药品管理更成熟和规范，同时也体现出中药制剂是中国特有的国情。应该强调的是，《药品生产质量管理规范是一个动态管理过程，认真实施至关重要，只要每一个环节都切实做好，就可以生产出合格的中药丸剂产品；终端消毒灭菌是不得已而为之的补救办法，切不可将其作为丸剂卫生学指标检验达标的主要方法。

3 结语

因为中药丸剂的种种特殊性，无论是生产用原辅料、工艺流程、车间环境、生产技术人员素质、生产管理措施等无不对其卫生学指标产生影响，因此做好生产过程管理监控至关重要，虽不是无菌制剂，但无菌观念应贯穿生产全程。中药丸剂卫生学指标相对较宽，这主要也是考虑了目前中药丸剂的生产实际。但是，中成药厂实施《药品生产质量管理规范》改造之后，生产条件得到了较大改善，加上新防菌技术的应用等，都为丸剂卫生学指标的提升提供了一定的基础和实现的可能。然而，不能只为了提升卫生学指标，不作分析、不做研究、不进行药品质量和疗效评价，盲目使用一些现代、先进的防菌灭菌措施，忽略生产成本甚至牺牲临床疗效。

[1]国家药典委员会.中华人民共和国药典（一部）[M].北京：中国医药科技出版社，2010：附录88，附录126.

[2]左其芳.微波灭菌的效果及对药品质量的影响[J].中成药研究，1980（5）：30.