乌司他丁对急性胰腺炎患者血清白细胞介素-8和γ-干扰素的影响

姜峰 范卫兵

急性胰腺炎（acute pancreatitis，AP）是多种病因导致胰酶激活，继而引起胰腺组织自身消化、水肿、出血甚至坏死的炎症反应。目前的基本治疗方案为禁食、胃肠减压、静脉补液、止痛、抗感染治疗、抑酸、减少胰液分泌。研究表明，在急性胰腺炎发生发展的过程中，促炎细胞因子水平的异常升高可导致全身炎性反应综合征[1]。炎症因子白细胞介素-8（interleukin-8，IL-8）和γ-干扰素（γ-interferon，IFN-γ）可判断急性胰腺炎的严重程度和预后[2-3]。胰蛋白酶抑制剂乌司他丁（ulinastatin，urinary trypsin inhibitor）可抑制胰蛋白酶的活化。本研究旨在观察乌司他丁对急性胰腺炎患者血清IL-8和IFN-γ水平有无影响，并探讨其可能的作用机制。

表1 两组治疗疗效的比较（例）

1 资料与方法

1.1 一般资料

本研究共收集86例急性胰腺炎患者，为2006年1月～2009年12月在本院住院的患者，其中男性44例，女性42例，平均年龄（44.6±6.5）岁。所有病例均符合中华医学会外科学会胰腺外科学组1997年急性胰腺炎的临床诊断及分级标准[4]，均经临床症状、体征、血、尿淀粉酶、血生化等实验室检查及影像学诊断以证实。

表2 两组治疗前后血清IL-8和IFN-γ的变化

1.2 给药方法

除按常规治疗（包括禁食、抗感染、抑酸、胃肠减压，静脉营养支持，保持水、电解质和酸碱平衡）之外分别给予以下处理：①对照组：奥曲肽（诺华制药）0.1mg皮下注射，每日3次共4d；4d后改为0.1mg皮下注射，每日2次，疗程共5～10d。②治疗组：给予奥曲肽的同时，20万U乌司他丁（广州天普生化制药公司）溶于5％葡萄糖注射液500ml静滴2h，每日1次共4d；4d后改为10万U静滴，每日1次，疗程共为5～10d。治疗方案均征得患者及家属的知情同意。

1.3 观察项目

治疗前和治疗第10天分别观察采用双抗体夹心ELISA法（深圳晶美生物有限公司试剂盒）测定细胞因子IFN-γ水平，IL-8采用定量EIA法测定。

1.4 疗效评价标准

参见文献报道[5]。

1.5 统计学分析

数据处理采用SPSS13．0统计学软件包进行，计量资料以±s）表示，采用t检验比较两组间差异；计数资料以率表示，采用x2检验，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组治疗疗效

与治疗前相比，两组治疗后改善临床和实验室指标；其中对照组总有效病例（治愈+显效+进步）为30例，总有效率为71.43％；乌司他丁联合奥曲肽治疗组总有效病例为38例，总有效率为86.36％。治疗组的疗效显著优于对照组（P＜0.05），见表1。

2.2 两组治疗前后IL-8和IFN-γ的变化

与对照组比较，乌司他丁治疗10d后，显著降低血清IL-8和IFN-γ水平；单用奥曲肽治疗对IL-8IL-6和IFN-γ的降低无明显影响。

3 讨论

急性胰腺炎与胰酶自身消化密切相关。本研究发现，对照组常规基础治疗联合生长抑素类似物奥曲肽，显著了急性胰腺炎患者的临床和实验室指标，治疗有效率达到71.43％，这与奥曲肽抑制胃泌素、血管活性肠肽、糜蛋白酶、胃动素和胰高血糖素的分泌相关。

最新研究表明，炎症状态贯穿于急性胰腺炎发生发展的全过程，是急性胰腺炎持续和加剧的重要因素[1]。急性胰腺炎时机体释放大量的炎症介质和细胞因子进入血循环，触发炎症介质级联反应，促成了全身炎症反应综合征和多器官功能不全。有研究报道在急性胰腺炎的早期，IL-8水平升高预测疾病严重程度的效力明显优于C反应蛋白和肿瘤坏死因子[6]。国内学者也分析了急性胰腺炎患者血清IFN-γ水平，结果显示IFN-γ有助于判断急性胰腺炎的严重程度和预后，具有重要的临床意义[3]。

鉴于炎症在急性胰腺炎病理过程中的作用，我们推断阻抑炎性介质的产生和释放是治疗急性胰腺炎的途径之一。乌司他丁是一种胰蛋白酶抑制剂，大量研究已证实其治疗急性胰腺炎的疗效[7]。本研究发现，乌司他丁联合奥曲肽提高了治疗总有效率。这一作用与乌司他丁广泛抑制胰蛋白酶、弹性蛋白酶、透明质酸酶、淀粉酶有关。我们进一步观察到乌司他丁有效降低了急性胰腺炎患者IL-8和IFN-γ的水平，表明乌司他丁可能通过阻断炎症因子的释放来保护胰腺。研究者在动物试验中证实乌司他丁能有效抑制急性胰腺炎大鼠细胞因子的释放[8]。急性胰腺炎时胰酶激活过多，单从一个环节很难控制胰酶的释放、激活；奥曲肽和乌司他丁分别从胰酶释放及炎症因子释放等多个环节阻断胰腺内消化，所以能起到更好的治疗作用。

[1]Greer SE,Burchard KW. Acute pancreatitis and critical illness：a pancreatic tale of hypoperfusion and inflammation[J].Chest,2009，136（5）：1413-1419.

[2]Digalakis MK,Katsoulis IE,Biliri K,et al.Serum profiles of C-reactive protein,interleukin-8,and tumor necrosis factor-alpha in patients with acute pancreatitis[J].HPB Surg,2009：878490.

[3]徐娴,孙士其,张军,等.急性胰腺炎血清sTNF-R、IFN-γ、IL-6、IL-8、NO、NOS水平与其严重程度的研究[J].胃肠病学和肝病学杂志,2003,12（3）：89-90.

[4]中华医学会外科学会胰腺学组.急性胰腺炎的临床诊断及分级标准[J].中华外科杂志,1997,35（12）：773-775．

[5]王海勇,叶惠江,求一秋.国产乌司他丁治疗急性胰腺炎的临床疗效观察[J].中华肝胆外科杂志,2003,9（3）：137-139.

[6]Aoun E,Chen J,Reighard D,et al.Diagnostic accuracy of interleukin-6 and interleukin-8 in predicting severe acute pancreatitis：a meta-analysis[J].Pancreatology,2010,9（6）：777-785.

[7]Maciejewski R,Burdan F,Burski K,et al.Selected biochemical parameters and ultrastructural picture of pancreas due to Ulinastatin treatment of experimental acute pancreatitis[J].Exp Toxicol Pathol,2005，56（4/5）：305-311.

[8]Ma T,Kang C,Shao H,et al.Protective effects of ulinastatin on proliferation and cytokine release of splenocytes from rats with severe acute pancreatitis[J].Eur Surg Res,2006,38（5）：445-450.