新型抗骨质疏松药雷尼酸锶的研究进展

赵学卫

(中国人民解放军第三二四医院，重庆 400020)

骨质疏松症(osteoporosis，OP)是以骨量减少、骨组织微细结构破坏导致骨脆性增加和骨折危险性增加为特征的一种系统性、全身性骨骼疾病。目前，治疗骨质疏松症的药物主要分为骨吸收抑制剂和骨形成促进剂两类。雷尼酸锶(strontium ranelate，SR)具有抑制骨重吸收和刺激骨形成的双重作用，克服了以上两类药物作用单一的弊端[1]。在此探讨目前临床上抗骨质疏松新药雷尼酸锶的研究进展。

1 药效学

1.1 体外药效学

雷尼酸锶可通过降低前破骨细胞的分化和降低破骨细胞对骨的吸收能力而抑制骨吸收。Reginster JY等[2]的研究表明，雷尼酸锶(0.1～1 mmol/L)能明显减少鸡骨髓中碳酸酐酶Ⅱ和副纤维结合蛋白受体的表达，直接或通过基质介导抑制破骨细胞的活性和前破骨细胞的分化，减少骨的重吸收。Tkahashi N等[3]的研究表明，雷尼酸锶(1 mmol/L)可减少小鼠胎儿长骨破骨细胞活性和皱褶的形成，从而抑制骨的重吸收。BronR等[4]的研究表明，雷尼酸锶(0.1～1 mmol/L)可使大鼠破骨细胞对牛骨骨片的吸收下降32%～66%。

雷尼酸锶可通过促进前成骨细胞的复制和增强成骨细胞的功能而增加骨的形成。Canalis E等[5]的研究表明，雷尼酸锶(1 mmol/L)可明显增加新生大鼠颅盖骨前成骨细胞复制和骨的形成速率，从而促进骨形成。另有研究表明，雷尼酸锶(1 mmol/L)可明显增加大鼠胎儿颅盖骨成纤维细胞、成骨细胞DNA、成骨细胞中胶原与非胶原蛋白合成，从而促进骨形成。Barbara A等[6]的研究表明，雷尼酸锶(1 mmol/L)可增加小鼠颅骨成骨细胞碱性磷酸酶(成骨细胞分化的标志分子)的活性，促进成骨细胞胶原蛋白的合成和骨基质的形成。Henrotin Y等[7]的研究表明，雷尼酸锶能刺激蛋白多糖的合成，并加强胰岛素样生长因子1(IGF－1)对蛋白多糖的刺激作用;也能通过直接的离子作用刺激软骨细胞的形成。

1.2 体内药效学

Hott M等[8]将大鼠的后肢实行固定术，使其骨质减少(骨吸收增加，骨形成减少);再给予雷尼酸锶，观察其骨量变化，10 d后骨吸收降低，小梁骨丢失减少，血碱性磷酸酶升高，尿羟脯氨酸排泄量降低。Ammann P等[9]将6～7周龄的雌性大鼠分别口服雷尼酸锶0，225，450，900 mg/(kg·d)，2 年后发现，雷尼酸锶可剂量依赖性增加椎骨体积和骨密度，增加股骨、小梁骨与皮质骨的体积，增加小梁骨的数量与厚度;同时血浆碱性磷酸酶活性与血清中胰岛素样生长因子水平也有所增长。另有研究结果表明，用雷尼酸锶100，275，750 mg/(kg·d)和 200，500，1 250 mg/(kg·d)分别喂养成年猴半年和1年，雷尼酸锶可抑制骨吸收，增强或维持骨形成，且未见类骨质厚度、骨形成速率、矿物晶体特性和矿化程度有明显变化[10－11]。

2 药代动力学

2.1 雷尼酸

雷尼酸极性较强。在动物研究中，其口服生物利用度与血浆蛋白的结合率均很低;血药浓度显示出较大的个体差异，原因尚不明确;在体内不被代谢，无蓄积，排泄较慢，主要通过粪便排泄，少量通过乳汁排泄;药代动力学与性别无关[12]。Reginster JY等[2]研究了雷尼酸锶在人体中的药代动力学，雷尼酸在受试者口服雷尼酸锶50～400 mg/d 15 d后达到稳态;在服用雷尼酸锶2 g/d 25 d后，最大血药浓度为(0.7±0.36)mg/L，最低血药浓度为(0.6±0.4)mg/L，肾清除率为80%(78 mL/min);在绝经妇女体内，雷尼酸锶消除半衰期为(3.3 ±2.3)/d。

2.2 锶

吸收:锶单独在人体的吸收率大约是25% ～30%，且其生物利用度随着剂量的增加而减少;联合应用钙时，锶比钙的吸收率要低。Reginster JY等[2]的研究表明，人口服2 g雷尼酸锶，锶的生物利用度为27%，并因年龄增长、螯合剂、含钙和磷酸的饮食而减少;吸收方式包括主动吸收和被动扩散。

分布:饮食中摄入的锶分布在血浆和细胞外液、软组织、骨骼，主要在骨中。锶在骨中的分布与骨骼结构与骨骼类型、治疗耐受性、剂量、年龄和骨的位置有关[13]。

消除:锶主要通过肾排泄，排锶的速率大于排钙的速率，还可以通过乳汁和消化道排出;其消除无明显时间和剂量依赖性，半衰期约为60 h[13]。

3 临床研究

3.1 Ⅱ期临床试验

PREVOS研究是在160名年龄不小于45岁、绝经6个月～5年的无骨质疏松或骨折史的高加索妇女中进行的。口服雷尼酸锶125，500，1 000 mg/d，设有安慰剂对照组，每组均口服钙剂500 mg/d和维生素D3800 IU/d，治疗2年。结果显示，1 000 mg/d雷尼酸锶组的腰椎、股骨颈和全髋的骨密度比治疗前以及与安慰剂对照组比较均有统计学意义的增加，雷尼酸锶500 mg组仅腰椎骨密度略有升高，而125 mg组无任何明显变化;各组血清中骨特异性碱性磷酸酶均有统计学意义的增加，以1 000 mg/d组升高最明显，至第18个月时达到峰值。研究还表明，预防绝经后妇女发生骨丢失的最小药物剂量是1 g/d[14]。

另一项名为STRATOS的研究是在多个国家进行的前瞻性、双盲、随机、安慰剂对照试验，共选取353名年龄在45～78岁、绝经年限在12个月以上并有椎骨骨质疏松的高加索妇女参加，腰椎骨密度T 值低于 －2.4 标准差，分别口服雷尼酸锶 500，1 000，2 000 mg/d，每组均口服钙剂500 mg/d和维生素D3800 IU/d。2年后，治疗组腰椎骨密度均明显升高，且有剂量依赖性;1 000 mg/d和2 000 mg/d组股骨颈的骨密度升高;各组血清骨特异性碱性磷酸酶水平均升高，以2 000 mg/d组最明显，2年升高了11%，与安慰剂组相比差异有统计学意义(P＜0.05)。2 000 mg/d组治疗第2年发生新的椎体骨折危险性较安慰剂组下降了44%。反映骨吸收的指标尿Ⅰ型胶原交联氨基末端肽在雷尼酸锶1 g/d组、2 g/d组下降了19.2%和20.2%(P＜0.05)。无论是在致密骨还是在松质骨，雷尼酸锶治疗组和安慰剂组的骨矿化程度没有明显差异。治疗绝经后妇女骨质疏松最小药物剂量是2 g/d[14]。

3.2 Ⅲ期临床试验

SOTI研究是一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照研究，包括1 649例至少有过1次原发性椎骨骨折的绝经后妇女，且腰椎骨密度不超过0.840 g/cm2，平均年龄70岁，平均绝经年限为22年，分为治疗组719例和对照组723例，口服2 g/d雷尼酸锶或安慰剂，两组均接受适量的钙和维生素D(将受试者体内钙和维生素D调节至平均水平)。1年后，治疗组与安慰剂组相比新发脊椎骨折(用半定量Genant分级系统来评估)的患者数显著降低了49%，临床发生脊椎骨折的相对危险度明显下降了52%;治疗组比安慰剂组的血清骨特异性碱性磷酸酶浓度显著升高，而血清中Ⅰ型胶原C－端肽交联水平显著降低;治疗组腰椎、股骨颈、全髓骨密度均明显增加。3年后，治疗组比安慰剂组新发脊椎骨折的患者数显著降低了41%，临床椎体骨折发生的风险下降了38%;治疗组与安慰剂组新发脊椎骨折的发病率分别为20.9%和32.8%;对照组患者腰椎骨密度值比基础值下降了1.3%，而雷尼酸锶治疗组却比基础值增加了 6.8%[15]。

TROPOS研究也是一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照研究，包括5 091例患有非椎体骨质疏松症且股骨颈骨密度不超过0.600 g/cm2的绝经后妇女，平均年龄77岁，分为治疗组1 817例和对照组1 823例，口服2 g/d雷尼酸锶或安慰剂，两组均接受适量的钙和维生素D(将受试者体内钙和维生素D调节至平均水平)。3年后，治疗组比安慰剂组非椎骨性骨折和髓部骨折的风险降低了16%，其中发生严重脆性骨折的风险下降19%。在1 977名髋部骨折的高危妇女中，使用雷尼酸锶3年使髋部骨折的风险下降了36%。雷尼酸锶治疗3年后，股骨颈和全髋骨密度较安慰剂组均有明显上升。此研究同样验证了雷尼酸锶能够减少椎体骨折的发生，用药3年后脊椎骨折的发生率下降了39%，治疗1年后危险度下降了45%;治疗组和安慰剂组脊椎骨折的发病率分别为7.7%和14%[16]。

4 药物相互作用

食物、牛奶和含钙化合物可降低雷尼酸锶的生物利用度，含铝或镁的抗酸剂可减少其吸收，服用这类物质应间隔至少2 h，抗酸剂最好在雷尼酸锶后服用。雷尼酸锶不得与四环素或喹诺酮类药物同时口服，因为可能会形成复合物[15]。

5 不良反应

雷尼酸锶最常见不良反应为胃肠道功能紊乱，与安慰剂组无明显差异，一般为轻度、暂时性的。雷尼酸锶治疗可能与静脉血栓栓塞发生有关，因此有该类病史的患者应慎用[15]。本品制剂辅料中含有苯丙氨酸，对苯丙酮尿症患者有害。目前还没有资料显示雷尼酸锶可否用于妊娠期;因其可从乳汁中排泄，故哺乳期妇女不宜服用[12]。不推荐本品用于严重肾损害的患者(肌肝清除率小于30 mL/min)。

6 结语

大量体内外试验研究表明，雷尼酸锶具有抑制骨重吸收和促进骨形成的双重药理作用，且长期治疗的安全性及耐受性良好。因此，雷尼酸锶可能为骨质疏松的治疗翻开新的一页。该药已于2004年底通过欧盟审批并获准上市，主要用于绝经后妇女骨质疏松的治疗，其用于治疗男性骨质疏松的研究正在进行当中。

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