PCI术后冠状动脉再狭窄机制及防治研究进展

张文利，黄定

经皮冠状动脉内介入治疗术(percutaneous coronary intervention，PCI)是目前医学领域公认的治疗冠心病(coronary heart disease，CHD)的有效手段，但术后冠状动脉(冠脉)再狭窄率高，严重影响了PCI的临床疗效［1］。近些年来，随着药物涂层支架及新型抗凝药物的广泛应用，冠脉再狭窄的发生率得到了明显的控制，但国内外一系列大规模的临床试验表明，药物涂层支架仍存在5%左右的再狭窄率［2］，因此研究PCI术后再狭窄形成机制及其防治逐渐成为临床和科研工作者长期而重要的任务。本文就支架术后冠脉再狭窄的机制及防治研究进展进行了综述。

1 PCI术后再狭窄的定义、分类及诊断方法

PCI术后再狭窄是指复查冠状动脉造影提示支架内或支架后5 mm范围内血管管腔狭窄程度＞50%，参照血管为支架远端正常血管［3］。根据再狭窄与支架的关系及其长度，可分为局灶型、弥漫型、增殖型、闭塞型、激进型，其中闭塞型可导致靶血管完全阻塞，为最严重的类型。血管内超声、冠状动脉造影被认为是诊断PCI术后再狭窄的常用手段，但血管内超声较冠脉造影的敏感性、特异性更高［3-4］。近年来，一些国外学者研究［5］发现64排螺旋CT冠脉造影评价较大的再狭窄准确性较高，也逐渐成为支架术后随访的选择。

2 冠脉支架术后再狭窄的危险因素

目前国内外许多专家认为PCI术后再狭窄与三大因素有关:①患者相关因素。与糖尿病、高血压、吸烟、药物服用依从性差、过敏体质、遗传因素及对阿司匹林、氯吡格雷抵抗等相关;②冠脉病变相关因素［6］。与病变长度、部位、狭窄程度等因素相关;③手术相关因素。关于冠脉介入技术的相关因素，随着技术的逐渐成熟，介入医师日渐积累的丰富经验，以及目前临床上药物涂层支架和放射性支架的广泛应用，已使PCI术后再狭窄率显著降低，但手术过程中支架展开与扩张、置入支架长度、种类等仍与PCI术后再狭窄相关。近年来，国内外众多学者研究发现支架断裂也是再狭窄的主要危险因素之一［7］，其原因为支架断裂导致支架局部药物释放减少，断端对血管壁的刺激增加而导致再狭窄。除此之外，斑块的性质、不稳定型心绞痛、分叉病变、高凝状态、低射血分数、性别、高龄、急性心肌梗死直接支架置入、肾功能衰竭等也都被认为是支架术后再狭窄的危险因素。

3 冠脉支架术后再狭窄机制

PCI术后再狭窄是局部血管损伤后的一种修复反应，包括血管弹性回缩、血小板沉积、血栓形成、炎症反应、基质沉积、血管重塑、血管平滑肌细胞过度增殖及凋亡减少等多种因素参与。其中血管损伤后平滑肌细胞分裂增殖能力增强，合成大量的细胞外基质，是再狭窄的主要病理机制［3，8］。相关研究［9-10］也认为血管平滑肌细胞增殖是再狭窄的一个重要病理改变，这是因为介入治疗过程中引起血管损伤，血管中膜的血管平滑肌细胞由正常的收缩型细胞转化为合成型细胞，合成和分泌多种生长因子和细胞因子，产生和分泌大量胶原和细胞外基质，进一步引起血管再狭窄。另外，在上述过程中多种细胞因子分泌增加，促进了PCI术后炎性细胞浸润，血管内皮及血管平滑肌细胞增殖和移行［10］。相关研究表明IL-1、IL-6、IL-8激活中性粒细胞，参与炎症反应过程;TNF-α在炎症和细胞死亡中发挥调节作用，在炎症应答中降解细胞外基质，促进平滑肌细胞的迁移和新生内膜的过度增生。除上述因素外，研究还发现肾素-血管紧张素系统、C-反应蛋白、妊娠相关α血浆蛋白、Rho/Rho激酶、P-选择素等都与支架后再狭窄相关。

4 冠脉支架术后再狭窄的防治

4.1 药物治疗

4.1.1 抗血小板、抗凝药物 目前，阿司匹林与氯吡格雷双联抗血小板治疗已成为心血管领域公认的经典组合;肝素和低分子肝素是PCI术后最常用的抗凝药;西洛他唑作为新型磷酸二酯酶Ⅲ抑制剂，在预防PCI术后再狭窄过程中具有抗血小板、抗血栓、扩张血管，抑制血管平滑肌细胞过度增殖、新生内膜形成及多种细胞因子不良作用等。CREST研究［11］显示，西洛他唑组较安慰剂组显著降低支架内再狭窄率。国外学者进行相关研究后表明，PCI术后应用西洛他唑等三联抗血小板治疗与常规氯吡格雷和阿司匹林两联抗血小板治疗相比可显著降低再狭窄发生率，其安全性与二联抗凝方案无统计学差异［12］。

4.1.2 降脂药物 他汀类药物可通过其调脂作用或非调脂作用，如稳定粥样硬化斑块、抗炎症、改善内皮功能、抑制平滑肌细胞的迁移和聚集、抗血栓等明显降低PCI术后再狭窄的发生。目前国内外大量研究发现，冠脉血运重建术后接受他汀类药物治疗可早期及长期获益，与安慰剂组比较明显降低再狭窄发生率。近期研究较多的普罗布考也具有调脂、抗氧化作用，其可通过多种机制改善内皮功能，抑制黏附分子的表达，减少细胞间的黏附，增加一氧化氮生成，抑制内皮细胞凋亡［13］，进而减低再狭窄的发生率。Deng等［14］对普罗布考的研究提示其作用机制可能是诱导亚铁血红素氧化酶1(HO-1)mRNA表达及增加HO-1的活性，从而抑制血管平滑肌细胞的增殖，降低再狭窄发生率。另外，keefe等［15］研究术前一月给予患者普罗布考，结果发现，普罗布考并不能显著降低PCI术后再狭窄的发生率;而Reaven等［16］研究证实需要口服普罗布考4周后血浆浓度才能达到有效的抗氧化作用。综合分析说明普罗布考具有防治再狭窄的作用，但与其给药时间直接相关。

4.1.3 其它药物 卡维地洛为非选择性β-受体阻滞剂，能抑制血管成形术后新生内膜形成，并具有抗氧化、抗自由基、抑制血管平滑肌细胞增殖的作用，从而减少PCI术后再狭窄的发生［17］。研究发现口服雷帕霉素与安慰剂相比，雷帕霉素显著降低了再狭窄发生率［18］。吡格列酮是噻唑烷二酮类药物，用于治疗糖尿病，最近一项试验亦表明患者在接受吡格列酮治疗后，支架内新生内膜体积显著下降［19］，因此在防治再狭窄方面具有一定疗效。除上述药物外，我国学者张光银等［20］研究发现PCI术后常规给予冠心病二级预防药物外，若加用中药，亦能明显降低再狭窄的发生率。

4.2 支架治疗 药物涂层支架为PCI术后再狭窄的防治开辟了新的天地，被认为是冠心病介入治疗的里程碑。虽然现在药物涂层支架晚期血栓的问题引起人们的高度注意，但药物涂层支架较裸支架能降低PCI术后再狭窄率得到多数专家的认同［21］。目前备受关注并证实有效的是雷帕酶素(Cypher Cordis)和紫杉醇涂层支架(TAXUS Cordis)。大量临床试验如Sousa等主持的Cypher支架防治血管再狭窄的临床试验、RAVEL试验、SIRIUS试验以及近期Cypher支架对再狭窄的治疗研究等均证实Cypher支架预防再狭窄有显著效果［22］。多中心临床试验研究显示TAXUS支架可有效降低单支简单病变的再狭窄，而Endeavor支架(Zotaro liums洗脱支架)与TAXUS支架相比，二者均可降低支架术后再狭窄，但前者降低术后再狭窄率更显著，Xience V支架与TAXUS支架相比也得出了相似的结果［23-24］;另外，研究证实EXCEl支架可通过抑制冠状动脉平滑肌细胞增殖起到预防PCI术后再狭窄的作用［25］。近年来，新型支架的发明为PCI术后再狭窄的防治又贡献的一份力量，如内皮细胞种植支架、垠艺支架以及新近研制的内皮祖细胞捕获支架，值得一提的是内皮祖细胞捕获支架［26］(Genous支架)，目前已完成数个研究均显示，无论在处理急性ST段抬高型心肌梗死还是复杂病变方面都有很好的疗效，并且置入Genous支架后并不需要长期应用双联抗血小板药物。

4.3 基因治疗 基因治疗是把目的基因导入到靶细胞中，使之转录、翻译成有生物功能的蛋白，发挥治疗作用。

随着基因工程技术的发展和应用，在血管内导入目的基因，促进内皮细胞增生及血栓溶解，抑制平滑肌细胞的增殖等可能达到预防再狭窄的目的［27］。目前用于预防再狭窄的基因主要通过逆转录病毒转染血管内皮细胞或平滑肌细胞，从而达到促进内皮细胞损伤后修复和抑制平滑肌细胞增殖或诱导其凋亡。近年来，心血管系统的基因治疗有了很大进展，但仍有一些问题，如基因载体的安全性、特异性和可控性，基因转移和表达的效率，基因的修复和替换等急待解决。

4.4 放射治疗 放射治疗是利用射线集中照射，在局部产生足够的电离辐射生物效应，阻碍核酶、蛋白质的合成，从而影响细胞的分裂，致细胞坏死，达到抑制新生内膜形成和改善血管重塑，降低再狭窄的作用率。

临床使用的放射源主要是β源，已有研究表明对支架内再狭窄有良好的治疗效果，且使用方便，不易造成放射污染，相关动物实验和初步的临床试验均证实了射线照射治疗的有效性和可行性［28］。BERT关于β2-射线能量再狭窄研究预实验的结果令人满意，已开始大规模的临床试验，近年来应用的血管内照射预防再狭窄的方法为解决支架后再狭窄难题带来了新的希望。但放射治疗仍存在一些问题如照射剂量、核素种类与照射方式、血管内照射的远期效果评价等类似的问题还不少，并成为制约放射治疗技术广泛应用的原因，此方面有待进一步研究。

4.5 其它治疗 除上述方法外，目前也有支架内再次PCI、冠脉旋切术、切割球囊、激光球囊术减少再狭窄发生的报道［29］。国内有学者报道:切割球囊成形术与经皮腔内β-射线放射疗法相结合治疗再狭窄取得了显著效果，明显降低了靶血管再次成形率和主要不良心血管事件发生率。另有将单纯的放射性核素治疗和单纯的反义寡核苷酸基因治疗两类防治性措施结合，以发挥双重防治再狭窄作用，即放射性反义治疗，但其远期疗效有待观察。

5 结语

冠脉支架术后再狭窄危险因素及形成机制涉及诸多方面，只有针对再狭窄发生的各主要环节采用综合的治疗方法，才能彻底解决再狭窄这一临床难题。近年来，药物涂层支架、血管内近距离放射治疗、内皮细胞种植支架、内皮细胞捕获支架、基因治疗以及口服药物的研究为防治PCI术后再狭窄带来了希望。相信随着科学技术的发展，冠脉介入术后血管再狭窄发生率会进一步的降低。

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