糖尿病及相关药物与肿瘤的关系

康 怡，曹悦鞍

国际糖尿病联合会和世界卫生组织估计，现在全世界糖尿病病例数为1.9亿，预测到2015年将增加到3亿，到2030年增加到3.7亿［1］。目前世界各国的糖尿病患病率均大幅增加，从1995年到2001年增加了80%多，其中90%以上都是2型糖尿病，而且大部分集中在亚洲和西太平洋地区，代表国家是印度和中国。迄今我国最新的糖尿病流行病学调查结果显示，糖尿病和糖尿病前期患病率分别为9.7%和15.5%［2］，换言之我国总人口中有超过四分之一的人存在糖代谢的紊乱。

2005年我国流行病学调查资料［3］表明，中国人口死亡原因前3位分别是心血管疾病、恶性肿瘤和脑血管疾病。值得关注的是，多项研究证实上述3种威胁公民健康状况的疾病均与糖尿病密切相关。其中心脑血管疾病与糖尿病的关系已被大家所共识，但恶性肿瘤与糖尿病的关系近年越来越为临床工作者所认识。而治疗糖尿病的相关药物，如胰岛素、二甲双胍等对肿瘤的影响也有报道。试图阐明糖尿病与肿瘤性疾病的相关性和可能有益干预措施的研究工作，具有非常重要的临床意义和卫生经济学价值，本文将就这一方向的研究进展进行综述。

1 糖尿病与肿瘤发病风险

多项大规模流行病学研究［4－5］均发现糖尿病患者罹患恶性肿瘤的概率升高，从糖尿病受累靶器官的胰腺癌、肝癌，到看似无关的结直肠癌、子宫内膜癌、膀胱癌、乳腺癌、非何杰金淋巴瘤均有报道。糖尿病患者发生肿瘤的机制目前尚不明确，可能与糖尿病患者体内存在的胰岛素抵抗有关，胰岛素抵抗会导致炎症，而肿瘤与慢性炎症是相关的；其次，糖尿病患者本身的免疫力下降，这也为肿瘤的发生、发展提供了基础。有一些证据提示，糖尿病患者肿瘤发生风险与血糖控制水平相关，血糖控制不良肿瘤发病风险增高，血糖控制良好则风险相对降低。此外，2型糖尿病与癌症的发生均与不良生活方式的影响有关，具有不良生活方式的2型糖尿病患者癌症的患病率和病死率明显增加。目前，所知仅有前列腺癌的发病风险下降［6］。由于糖尿病患者的性腺功能是降低的，而前列腺癌风险与男性激素水平本身具有相关性。

事实可能远非如此，除了糖代谢紊乱合并肿瘤风险增加，新近的一项研究［7］表明代谢综合征（其组分包括中心性肥胖、高脂血症、高密度脂蛋白胆固醇降低、高血压和糖尿病）的男性患者，其消化系统癌症早期病死率高于非代谢综合征男性患者。受试者为美国德州达拉斯Cooper医院的33 230例患者，平均随访14.4年（s＝7.0），发现代谢综合征与病死率升高有关（危险比HR为1.90，95%，可信区间CI为1.42～2.55），且随着代谢综合征组分的增加，相关性逐步增强（P＜0.01）；校正了心肺适应性的影响后危险性评估下降20%～30%，但仍具有统计学意义。进一步对综合征每一组分的独立作用进行评估，结果显示中心性肥胖（HR＝1.89，CI：1.36～2.62）和高血糖（HR＝1.38，CI：1.02～1.87）与癌症病死率独立相关。该研究结果支持代谢综合征与消化系统肿瘤病死率呈正相关的假说，减少相关代谢紊乱的干预措施可降低这些癌症早期死亡的风险。

2 胰岛素治疗与肿瘤发病风险

1型糖尿病和病史较长的2型糖尿病中有相当部分患者最终会采用胰岛素治疗。胰岛素是一种促进合成的激素，具有促进生长的作用，能够刺激众多细胞的增殖与分化。不同于高血糖刺激内源性胰岛素分泌的生理特点，皮下注射胰岛素后可引起循环中胰岛素水平升高，由此可能会放大高胰岛素血症和癌症发生风险间的关系。研究证实，高胰岛素血症时胰岛素可与胰岛素样生长因子－1（insulin－like growth factor－1，IGF－1，是一种包含有70个氨基酸的多肽，49%的氨基酸序列与人胰岛素同源）受体结合发挥促有丝分裂的作用。此外，体外乳癌细胞系研究证实，人胰岛素类似物甘精胰岛素与IGF－1受体结合的亲和力和促有丝分裂潜力分别是人胰岛素的6.4倍和7.8倍。

2009年6月欧洲糖尿病学会在线发表了来自德国、瑞典、苏格兰及英国的4项大规模回顾性研究结果［8］，提示使用较高剂量甘精胰岛素的患者肿瘤发生风险增加，一时间胰岛素及其类似物增加肿瘤发病风险的推测成为国内外学者的关心研究热点。最早报道的德国研究提示，甘精胰岛素组患者的肿瘤发生风险较人胰岛素组低，但按治疗剂量进行校正后发现（由于甘精胰岛素组实际使用剂量比其他胰岛素低，甘精胰岛素组为25.9U，其他胰岛素组都在大概40U左右，因此作者将剂量进行了校正，校正后将甘精胰岛素的剂量增加到50U），与人胰岛素组相比，甘精胰岛素组随剂量的增加，肿瘤风险有显著增加的趋势，但校正后甘精胰岛素的剂量明显超过常规剂量。为了验证德国研究的结果，又有了后来的3项研究，但这3项研究的结果不一，甚至存在互相矛盾的地方，使这一结论又蒙上了层层迷雾。

值得注意的是，理论上分析甘精胰岛素的致癌风险时发现，与体外环境不同，甘精胰岛素在体内迅速代谢成为与其本身有同等代谢作用的产物环已基羟甲基衍生物（M1）、羧化衍生物（M2），而后两者与IGF－1受体亲和力很低；体内甘精胰岛素及M1、M2共同起作用的情况下，其总体与IGF－1结合力甚至低于人胰岛素；且体内自身的IGF－1有更强的竞争性结合IGF－1受体的能力，也不支持甘精胰岛素致癌的可能性。因此，目前甘精胰岛素是否增加肿瘤风险的质疑尚无定论。美国食品和药品管理局批准甘精胰岛素上市时也指出其体内影响仍需更多大规模前瞻性临床研究的验证。2010年美国糖尿病学会及美国癌症学会的联合声明指出，由于特定药物影响癌症风险的证据有限，对一般患者而言，癌症风险不应该是选择治疗的主要原因；而对那些癌症发生（或特定癌症类型复发）风险很高的患者，可能要更仔细地去考虑这些问题。

3 二甲双胍与肿瘤发生风险

大量流行病学研究表明，服用二甲双胍这样一种已有60多年历史的药物治疗的糖尿病患者与使用其他降糖药物治疗的患者相比，其罹患癌症的风险降低近40%［9］。

二甲双胍对于2型糖尿病作用的主要作用位点在于肝脏，主要通过激活腺苷酸活化蛋白激酶，导致肝脏葡萄糖输出的减少，从而降低血糖水平。细胞和动物实验也证实，二甲双胍能抑制肿瘤细胞生长。其根本作用机制在于二甲双胍减少细胞中能量分子ATP的产生。该效应通过3种途径实现：首先，二甲双胍可以降低胰岛素水平，可能会抑制由于胰岛素刺激而来的肿瘤细胞生长；其次，如果肿瘤细胞或内皮细胞暴露于足够的双胍类药物浓度之下，并且具备完整的信号调节通路，可以通过调节细胞能量生成而抑制这些细胞的生长［10］；第三，肿瘤细胞可能在能量感知方面存在缺陷，二甲双胍减少其能量供应时依然迅速进行细胞增殖，导致“能量耗竭危机”而诱发凋亡。

然而，也有学者认为增龄是肿瘤患病风险及病死率升高的重要因素。二甲双胍使用者的共同特征是年轻、病程短、合并症少。因此，断言二甲双胍能预防糖尿病患者肿瘤发生还缺乏有力证据。

4 肿瘤患者合并糖代谢紊乱

研究表明［11］，肿瘤患者如合并糖尿病，肿瘤治疗的并发症增加，术后复发率和病死率升高，生存时间缩短，病死率升高；其次，部分化疗药物（如顺铂）本身就可诱发糖代谢紊乱甚至糖尿病的发病，也可加速糖尿病慢性并发症（如糖尿病周围神经病变）的进展，加重症状。

综上所述，糖尿病和恶性肿瘤具有诸如发病年龄偏大、肥胖、膳食不合理、缺乏体育锻炼等共同的危险因素，但是两者的直接生物学关联机制尚不明确。二甲双胍具有潜在的抗肿瘤作用，其机制可能与改善胰岛素抵抗、激活腺苷酸活化蛋白激酶、抑制哺乳动物雷帕霉素靶蛋白途径有关。当然，上述结论均需更多设计合理的大规模前瞻性研究证实。肿瘤风险不应作为选择糖尿病治疗方式的主要参考因素，但对合并肿瘤高危因素人群则须更谨慎的综合评估。

［1］蔺惠芳.糖尿病社区护理与自我管理［M］.北京：中国协和医科大学出版社，2003.

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［4］Limburg PJ，Vierkant RA，Frederickson ZS，et a1.Clinically confirmed type 2diabetes mellitus and colorectal cancer risk：apopu1ation－based，retrospective cohort study［J］.Am J Gastroenterol，2006，101（8）：1872－1879.

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［6］Kasper JS，Liu Y，Giovannucci E.Diabetes mellitus and risk of prostate cancer in the health professionals followup study［J］.Int J Cancer，2009，124（6）：1398－1403.

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［11］van de Poll－Franse LV，Houterman S，Janssen－Heijnen ML，et al.Less aggressive treatment and worse overall survival in cancer patients with diabetes：a large population based analysis［J］.Int J Cancer，2007，120（9）：1986－1992.