Caveolin-1与肿瘤的关系及其在泌尿系肿瘤发展中的作用

任选义， 魏金星

上个世纪50年代，Yamada用电子显微镜观察到细胞质膜上存在许多烧瓶状的小凹结构，并命名为细胞质膜微囊(Caveolae)。近年来研究发现，Caveolae是细胞信号分子的富集区和信号传导的枢纽。Caveolae由胆固醇、鞘脂及蛋白质组成，以小窝蛋白(Caveolin)为标志蛋白。小窝蛋白家族包括Caveolin-1、Caveolin-2、Caveolin-3，其中 Caveolin-1 是形成小窝结构所必需的主要结构蛋白，他对许多关键信号分子的活性状态起直接调节作用。Caveolin-1与癌细胞的转化，肿瘤的发生与远处转移等有关。

1 Caveolin-1与肿瘤

肿瘤的发生主要是因为癌基因激活及抑癌基因失活而引起细胞增殖分化失控、凋亡障碍以及血管生成通路异常等因素所致，研究表明Caveolin-1可以在上述诸多环节中起抑制细胞恶变、增殖或者促进肿瘤侵袭与转移的作用。

1.1 Caveolin-1在肿瘤进程中的抑制作用 Caveolin-1的基因位于染色体7q31.1-q31.2区的D7S522基因座。在Caveolin-1的基因敲除小鼠中，其肿瘤生长和转移的速度均较正常小鼠快，故认为Caveolin-1是抑癌基因。在人类大多数癌症中，包括乳腺癌、结肠癌、卵巢腺癌和头颈部鳞癌，该位点染色体经常性缺失，故推测Caveolin-1可能编码肿瘤抑制基因，对正常细胞的恶性转化和恶性增殖有抑制作用。

近年来研究发现Caveolin-1在多种癌组织中表达下降或不表达，在肿瘤形成中发挥抑癌基因样作用，提示Caveolin-1可能是候选的抑癌基因。Caveolin-1通过其脚手架区抑制细胞因子受体信号传导，还可通过CSD调节EGFR信号而抑制肿瘤生长［1］。体内实验发现Caveolin-1的突变或缺失能导致乳腺上皮细胞的过度增殖，促进乳腺癌的发生［2］。Chen等［3］通过检测结肠癌细胞株中的COX-2和Caveolin-1表达，发现Caveolin-1可通过调控COX-2表达发挥其肿瘤抑制因子的作用。

1.2 Caveolin-1在肿瘤进程中的促进作用 Caveolin-1并非在人类所有肿瘤中均发挥抑癌基因的功能，多项研究报道Caveolin-1的上升调节与恶性肿瘤的转移潜能相关。Torres等［4］发现Caveolin-1通过参与Wnt/β-catenin-Tcf/Lef通路的转录机制，在人结肠癌细胞系HT-29(ATCC)中使生存素(survivin)mRNA和蛋白水平下降，但在转移的人结肠癌细胞系HT-29(US)内却未发现这个现象，证据表明Caveolin-1在肿瘤转移的过程中表达上调。Ando等［5］利用RT-PCR测定食管癌细胞株、正常上皮细胞株、正常食管黏膜和食管鳞癌中Caveolin-1的表达，结果Caveolin-1在癌细胞株和鳞状上皮细胞癌组织中表达比在上皮细胞株和正常食管黏膜中高，Caveolin-1阳性患者相对于阴性患者存活率明显下降。Yeh等［6］报道Caveolin-1是导致小细胞肺癌恶性增殖和远处转移的重要因子，是预后不良因素。此外，Caveolin-1的不同表达水平和肝癌细胞的分化状态、生长活力、浸润能力密切相关［7］。

1.3 Caveolin-1在肿瘤进程中的双重作用 Caveolin-1在肿瘤进程中复杂的调控作用源于其多重细胞内外功能以及和塑造肿瘤细胞多种行为的信号蛋白的复杂联系，Caveolin-1作为抑癌还是促癌基因取决于肿瘤类型及分期。为解答Caveolin-1在不同肿瘤或同一肿瘤不同发展时期所起的作用差异的困惑，Burgermeister等［8］提出一种“双重作用”假说:Caveolin-1在未分化上皮细胞呈低表达，允许细胞增殖;随后的细胞分化又诱导Caveolin-1表达上升，以适应已经变化了的细胞内外环境，使肿瘤细胞抗凋亡能力增强，引起凋亡障碍和化疗耐药。Caveolin-1的表达呈双相性的这一特点已在结肠癌和肺癌细胞中得到证实。

2 Caveolin-1与泌尿系肿瘤

Caveolin-1参与了细胞增殖、分化、迁移以及凋亡调控，与肿瘤的发展和浸润转移有密切关系。Caveolin-1在泌尿系肿瘤中表达上调，并与肿瘤的发生、转移及病理分级有关，被认为是转移相关的基因。

2.1 Caveolin-1与前列腺癌 Caveolin-1参与癌细胞的凋亡过程。Williams等［9］通过制作小鼠自发前列腺癌模型，用siRNA下调前列腺癌细胞株Caveolin-1表达后，发现凋亡反应因子4和PTEN表达上调，导致前列腺癌细胞株凋亡增加。Caveolin-1也可在膜胆固醇水平通过增强Akt信号而抑制细胞凋亡，增加前列腺癌细胞生长及异种移植［10］。Ayala等［11］认为，间充质的Caveolin-1产物参与一种神经周浸润的旁分泌抗凋亡回路，提示其扮演一种自分泌和(或)旁分泌因子的角色以增加细胞增殖活力，并减少了前列腺癌细胞的凋亡。

多项研究表明Caveolin-1在前列腺癌组织中有高表达。Satoh等［12］研究了根治性前列腺癌切除术后152例组织标本，发现其中Caveolin-1在有前列腺包膜外扩展和淋巴结转移患者中的阳性表达率升高。他们还发现对pT2N0期前列腺癌患者行前列腺癌根治术后，有Caveolin-1阳性表达的患者复发间期更短，预后更差。Karam等［13］进一步发现，Caveolin-1阳性表达与前列腺癌的Gleason分级、淋巴结转移及切缘阳性率有显著的正相关性，和癌肿进展和转移相关。其他研究［14］同样证实了 Caveolin-1与前列腺癌的浸润和复发有关，是一个肿瘤转移相关基因。Caveolin-1可作为临床判断前列腺癌复发与转移的一项重要指标。

2.2 Caveolin-1与肾肿瘤 Caveolin-1表达和肾透明细胞癌的临床病理关系与其在前列腺癌中相似，也是促进肾癌的浸润和转移，由此判断Caveolin-1基因在肾癌中可能扮演癌基因角色。Caveolin-1在血管内皮细胞强表达，通过促进平滑肌细胞迁移参与肿瘤血管成熟。在肾细胞癌的发生、发展过程中，Caveolin-1可能起着同样的促进血管增生的作用，特别是在高分级、转移性肿瘤和伴有血管侵袭的肿瘤［15］。Campbell等［16］的研究提示，Caveolin-1 是一个肾癌相关的重要预后指标，在Cox模型中当排除肾包膜侵袭后，Caveolin-1的危险系数与血管侵袭相同，这说明Caveolin-1与血管侵袭有关。Joo等［17］发现，在肾透明细胞癌中Caveolin-1与肿瘤组织的毛细血管密度相关，Caveolin-1促进肿瘤微血管生成，Caveolin-1阳性组的肿瘤毛细血管密度较阴性组明显增高，同时有更多的肿瘤细胞转移，预后也差。因此，Caveolin-1对于评价转移性、高分级和有血管侵袭的肾癌患者的预后有重要价值。

2.3 Caveolin-1与膀胱肿瘤 Caveolin-1参与内皮细胞分化和血管形成，和肿瘤的恶性进展及转移关系密切［18］。有研究表明，Caveolin-1在膀胱尿路上皮癌的阳性表达为43.1%，在膀胱腺癌的表达为90.9%，正常膀胱组织为13.3%，其在膀胱移行细胞癌中的表达明显高于正常膀胱黏膜组织［19］。Kunze等［20］发现，在膀胱移行细胞癌中 Caveolin-1的表达与肿瘤分期、病理分级以及术后复发率呈正相关，Caveolin-1在临床各期膀胱癌中的表达有显著性差异，其阳性表达随肿瘤侵袭力增强而增高，还与膀胱癌鳞状化生有关，表明Caveolin-1高表达与膀胱癌的发生及演变过程密切相关。膀胱尿路上皮癌复发机制复杂，与肿瘤生物学特性、机体免疫调节等多种因素有关。有学者应用免疫组化法比较64例膀胱癌初发者和2l例复发者的Caveolin-1表达差异，发现其在复发性膀胱癌组织中的表达高于初发者(P＜0.05)，认为Caveolin-1是膀胱癌复发的高危因素，可以作为复发性膀胱肿瘤的诊断标志物［21］。

综上所述，Caveolae是细胞膜表面的信号传导枢纽，通过直接调节多种关键性信号分子的活性状态，在肿瘤发生和进展过程中起抑制或促进作用。同时，Caveolin-1在泌尿系肿瘤中发挥着转移相关基因的作用，与前列腺癌、肾癌和膀胱癌临床病理特征的关系密切，故可作为一种有价值的生物标记物来评估其生物学行为，对治疗方案的选择和术后随访有指导意义。对Caveolin-1的深入认识，将为阐明泌尿系肿瘤的病理生理机制以及靶向治疗等提供新的思路和策略。

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