溃疡性血管瘤的研究进展

马 刚 综述 林晓曦 审校

溃疡性血管瘤的研究进展

马 刚 综述 林晓曦 审校

婴幼儿血管瘤是婴幼儿期最常见的肿瘤之一，溃疡是其最常见的并发症之一，会导致感染、出血、疼痛、瘢痕、功能障碍以及容貌毁损，严重影响患儿的身心健康。本文就溃疡性血管瘤的病因、临床表现、诊断、鉴别诊断和治疗方面的进展进行综述。

婴幼儿血管瘤 溃疡 诊断 治疗

婴幼儿血管瘤是婴幼儿期最常见的肿瘤之一，发病率高达10%[1]，出生后的快速增生和自发消退是其特征性的临床表现。由于增生期血管瘤病灶的大小、部位、增生速度的多样性，因而存在许多并发症的风险，其中溃疡是最常见的并发症，发生率达5%~21%[2－3]。溃疡会继发感染、出血、疼痛、瘢痕、功能障碍以及容貌毁损，严重影响患儿的身心健康。国内鲜有溃疡性血管瘤（Ulcerated hemangioma）的文献报道，本文就其病因、临床表现、诊断、鉴别诊断和治疗方面的研究进展进行综述。

1 病因

血管瘤发生溃疡的确切病因不明，浸渍和摩擦是可能的影响因素[2]。Pandey等[5]总结20年间溃疡性血管瘤的病例，发现深在型血管瘤无一例发生溃疡，而病灶浅表、面积较大（≥30 cm2）的节段性血管瘤溃疡发生率显著升高，溃疡的面积与血管瘤的面积存在显著相关性，并与这些部位受到摩擦损伤的机会更高有关。另外，位于黏膜和皮肤褶皱部位的血管瘤也易发生溃疡，与这些部位长期处于湿润环境的浸渍有关。在溃疡性血管瘤和非溃疡性血管瘤的比较研究中，发现增生期血管瘤、面积较大、位于头颈部和尿布区域、浅表性、节段性等特征存在时，发生溃疡的可能性较高[4]，也证实了浸渍和摩擦是可能的危险因素。

也有学者认为，血管瘤快速增生时，超出血液供应能力，形成局部缺血、缺氧，导致中心坏死而发生溃疡[6]；亦或血管瘤的快速增生、膨胀，超过了表皮的弹性而发生皮肤溃疡[7]；另外，血管瘤表皮角质细胞凋亡增加，也可能在溃疡发病机制中发挥作用[3]。医源性因素也可导致血管瘤发生溃疡，如局部药物（激素、平阳霉素等）注射治疗、激光治疗、放射治疗、冷冻治疗、中药腐蚀等。

2 临床表现

溃疡性血管瘤好发于黏膜部位（如口周、肛门和生殖器等）和易摩擦部位（如颈部、腋下、会阴等），常发生在 1岁以内特别是3~6个月的快速增生期，溃疡发生的平均年龄为4月龄[8－9]， 男/女比例为 1:（2.2~4.5），农村/城市分布比例为2.43:1[5]。形态学分型中，弥漫性节段性血管瘤比局灶性或次节段性血管瘤更易发生溃疡；临床分型中，混合型（浅表合并深在型）血管瘤也更易发生溃疡[8]。多中心研究显示，血管瘤溃疡中有25%发生于颈部、30%发生在下唇，50%发生在肛门生殖器。大多数病例表现为无创伤诱因下，血管瘤中央部位结痂或皮肤破溃，少数溃疡病例以增生期血管瘤局部颜色灰白为先兆，常发生于2~3月龄的患儿，应引起临床重视[10]。罕见有会阴、肛周和唇部溃疡的发生先于血管瘤的出现[11－12]，可能与血管瘤先驱表现局部发白皮肤的血液灌注不足有关[13]。溃疡创面常会导致患儿进食、排尿、排便、洗澡困难。溃疡性血管瘤患儿可出现难以忍受的疼痛，持续疼痛可导致患儿烦躁、喂养困难、难以入睡、长时间哭闹、易怒以及父母－儿童关系不和睦等。疼痛可先于溃疡，可能是由血管瘤的局部缺血和坏死所导致。41%的血管瘤溃疡病灶发生出血[9]，这是引起患儿家长焦虑的主要原因，通常出血量常为轻度或中度，据统计仅有约1%的患儿出血严重[8]。有16%的血管瘤溃疡会继发感染[5]，病原体包括1/3的需氧菌、1/3的厌氧菌和1/3的混合菌群，其中又以假单胞菌和G+菌最为常见。溃疡可导致双重感染，但蜂窝织炎、骨髓炎、败血症、死亡的发生很罕见。溃疡的平均愈合时间约为（40.06±19.41）d，但如溃疡面积超过10 cm2，则需要更长的愈合时间[9]。另有统计分析认为，血管瘤溃疡的平均愈合时间为8周，但仍需前瞻性研究来确认[8]。

3 诊断及鉴别诊断

婴幼儿血管瘤增生期时，病灶出现溃疡，可以确诊为溃疡性血管瘤。3个月以内的增生期血管瘤病灶表面发白，预示溃疡的发生[10]。但溃疡先于血管瘤病灶出现的病例，尤其发生在肛门生殖器和臀部的溃疡，需与感染性溃疡（如脓疱疮、坏疽性脓皮病、先天性梅毒、病毒感染等）、营养不良性溃疡、免疫性大疱病、朗格汉斯组织细胞增多症等相鉴别，应密切随访，如后续有血管瘤的出现，即能确诊[14]。若活检组织学检查证实G+，也可确诊[15]。另外，该病还要与婴幼儿纤维肉瘤相鉴别，该恶性肿瘤为先天性，呈进行性生长，质地实，有光泽，向深部组织浸润生长，常在早期出现表面溃疡、出血、感染等，组织活检为梭形细胞恶性肿瘤，G-，ETV6-NTRK3+[16]。

4 治疗

尽管预防血管瘤溃疡的策略仍未确立，避免局部的刺激或摩擦、高危部位润肤剂的广泛应用、阻止血管瘤增生的治疗，可以帮助减少溃疡的发生。目前，对于溃疡性血管瘤的治疗没有金标准，一些特殊的干预缺乏循证医学的证据，仍以对症治疗为主，目的是控制血管瘤的增生、促进溃疡愈合以及缓解疼痛。

4.1 局部创面护理

这是溃疡性血管瘤的首要治疗措施，使用生理盐水或Burrow溶液创面湿敷，减少渗出[17]。血管瘤溃疡创面的纤维蛋白性或血性痂壳会阻止再上皮化，还会成为细菌性双重感染的来源，建议使用双氧水浸泡后去除痂壳。血管瘤病灶表面可以全面应用护肤脂保护表皮，常用的有氧化锌糊剂、护臀膏、优色林万用修复软膏等，这些糊剂可以用矿物油浸渍的毛巾或纱布去除。溃疡创面应用闭合性不黏性敷料，发挥外源性病原体的屏障作用，能够减少疼痛，防止创面干燥，但在会阴部位难以应用。常用于会阴部位的生物敷料包括多爱肤敷料、多爱肤超薄敷料、3M透明敷料、液适妥敷料、聚丙烯聚氨酶胶、Vigilon（水凝胶敷料）等[18]，可减少尿液和粪便对溃疡的污染，但有时很难黏连。多爱肤超薄敷料是一个具有柔韧性的超薄水胶体敷料，尤其适应于会阴部位的病灶，能够保持数天的黏附性[19]。可吸收不黏敷料包括痊愈妥非黏性敷料和泡沫敷料等，可帮助吸收渗出，以及保护创面免受细小创伤。藻酸盐敷料（Alginate dressings）偶尔用于渗出性溃疡，当暴露于血液和创面渗出液时，会转化为可溶性藻酸盐凝胶，游离钙离子释放，提供凝血级联反应必需元素，具有很好的止血效果[17]。位于会阴部位的溃疡性血管瘤患儿，需穿戴超吸水性尿片，并频繁更换尿片，尽可能地较少尿液和粪便对创面的污染。

4.2 促进创面愈合的治疗

4.2.1 药物

贝卡普勒明（Becaplermin，Regrane）凝胶含有0.01%血小板衍生生长因子BB（PDGF-BB），于1998年在美国上市，主要用于治疗压力性溃疡和糖尿病患者下肢神经性溃疡[2]。PDGF能有力促进成纤维细胞和平滑肌细胞有丝分裂，也是炎性细胞的趋化因子，从而加速创面愈合。2002年Sugarman等[20]首次报道，将贝卡普勒明用于血管瘤难治性溃疡的治疗，能有效促进溃疡的愈合。随后的8例会阴部血管瘤溃疡应用贝卡普勒明治疗后，所有溃疡均在3~20 d（平均10.25 d）内愈合，提示贝卡普勒明能够减少继发的感染、疼痛、住院治疗的风险，并降低常规血管瘤溃疡长期系列治疗的累加费用[21]。2008年，FDA提出“使用Regranex治疗的患者较未使用该药的患者癌症的发生率高”，在后续的研究中又提出Regranex治疗不增加癌症的风险，但增加癌症的致死率[22]。但是，2011年的一项大样本配对队列研究结果显示，贝卡普勒明不会增加癌症的发生率和死亡率[23]。鉴于以上考虑，许多儿童皮肤科医生认为贝卡普勒明仍是难治性血管瘤溃疡的最有效的治疗方法之一[22]。然而，贝卡普勒明具有促进血管生成作用，可能会同时诱发血管瘤的快速增生。但是，各类报道中均显示贝卡普勒明能诱导血管瘤溃疡创面愈合，而不会导致血管瘤的增生，并且还意外发现在溃疡周围正常的血管瘤表面应用贝卡普勒明，能显著促进血管瘤的消退[21]。贝卡普勒明对血管瘤的生长是促进还是抑制作用仍待进一步证明。使用方法为溃疡创面涂一薄层凝胶，再覆以一层屏障糊剂或不黏敷料，每日1次。创面的纤维蛋白渗出形成的痂皮会影响疗效，保持清洁的溃疡创面基底是获得最佳效果的关键[18]。

伊红是一种三苯甲烷染料，已被用于治疗尿布皮炎和作为局部抗生素应用。Lapidoth等[24]利用2%伊红溶液治疗18例血管瘤溃疡，4周后有16例溃疡愈合，并通过实验证实伊红能够下调内皮细胞Ang-2的mRNA表达，从而促进溃疡愈合。伊红在婴幼儿中应用的安全性已得到长期肯定。伊红除了具有抗血管生成作用外，还具有抗菌特性，与其他治疗方法相比，价格更为低廉。但其临床应用效果还需要大规模的临床实验来验证。

4.2.2 激光治疗

激光主要用于治疗清洁、浅表的血管瘤溃疡创面，其中以脉冲染料激光（Pulsed dye laser，PDL）最为常用，组织穿透深度达0.3～1.2 mm[2]。1991年，Thomas等[7]首次报道PDL能够帮助缓解溃疡性血管瘤的疼痛，促进溃疡创面愈合，加速血管瘤的消退。但PDL在溃疡性血管瘤中的应用一直存在争议，其确切的作用机制不明。PDL主要用于局灶性血管瘤的溃疡创面。Morelli等[25]使用PDL治疗37例溃疡性血管瘤，治疗间隔2周，3次治疗后溃疡均愈合，68%的溃疡在1次治疗后2周内愈合，疼痛也在治疗后2～3 d内减轻。另一项前瞻性研究中应用PDL治疗78例溃疡性血管瘤，治疗间隔3～4周，91%的溃疡仅需2次治疗就能愈合形成表皮[26]。另有报道应用 PDL治疗 16例血管瘤溃疡，经 1～3次治疗后 15例（94%）溃疡愈合。也有一些报道中并没有这么高的有效率。一项回顾性研究中，22例溃疡性血管瘤经 PDL治疗后，仅有50%的有效率，甚至有1例出现溃疡加重[17]。而且皮肤完整的血管瘤接受PDL治疗后也存在发生溃疡的风险，因此仍需要严格的随机对照研究来进一步证实PDL在该疾病治疗中的地位。还有学者建议，溃疡性血管瘤经过1周积极的保守治疗无效后，可考虑选择PDL治疗，能够促进溃疡在1～4周内愈合[27]。值得注意的是，PDL治疗溃疡时，创面基底的清洁至关重要，简单地使用激光照射痂皮是无效的[18]。

其他治疗血管性疾病的各类激光，也有用于溃疡性血管瘤的治疗，最早使用的氩激光因对皮肤损伤较大，极易形成瘢痕和皮肤结构改变，已不再用于血管瘤的治疗。Nd:YAG激光的组织凝固深度达5～6 mm，可以治疗深在的广泛出血的血管瘤溃疡，但也存在很高的瘢痕形成风险[19]。Jorge等[28]报道，IPL治疗血管瘤溃疡，能缓解疼痛，1～2个月内促进溃疡愈合。但该报道的结果需要大样本研究加以证实。

4.3 抗感染治疗

血管瘤溃疡不应视为真正的感染，常经验性使用外用抗生素来预防局部溃疡的继发感染，临床上常规应用甲硝唑凝胶作为有效的辅助治疗，尤其应用于口周、颈部褶皱和肛周溃疡。尽管在儿童中外用甲硝唑凝胶的安全性尚未明确，但可将口服甲硝唑治疗厌氧菌感染和阿米巴的儿童剂量折算成外用最大剂量，应＜30 g/d[17]。明显的细菌性感染并不常见，但如果出现大量的或带恶臭的渗出、脓疱、红斑以及周围皮肤的硬化，需进行细菌培养，选择合适的抗生素。可局部外用抗生素软膏，包括甲硝唑和莫匹罗星（百多邦）乳膏。口服抗生素以一代头孢菌素类或者阿莫西林/克拉维酸最为常用。如微生物对红霉素敏感，可口服阿奇霉素，因其在组织中的药物浓度是血清浓度的10～100倍，并能够维持数天[17]。

4.4 疼痛的治疗

溃疡创面的局部缺血和组织坏死是引起疼痛的主要原因。治疗时可局部外用利多卡因乳膏，使用时应密切监测可能的毒副作用（如嗜睡或睡眠增加、易怒、肌肉抽搐、神经性兴奋或抑制、癫痫等），有心功能不全的患儿应慎用，每3小时的最大剂量不超过3 mg/Kg。在实际应用中，使用量要少于豌豆大小，1 d使用不超过4次。但若同时应用封闭敷料，应减少剂量。因局部利多卡因外用后止痛效果非常明显，应特别告知家长避免过度使用。值得注意的是，外用混合局麻乳膏EMLA不能用于溃疡性血管瘤，该药推荐应用于完整皮肤，而且其中含有丙胺卡因，可导致婴幼儿高铁血红蛋白血症，并且在服用对乙酰氨基酚时会加剧该风险[17]。口服镇痛药物[18]包括口服扑热息痛，如特别疼痛时可口服对乙酰氨基酚联合可待因镇痛。可待因推荐剂量为0.5～1 mg/Kg，每天2～4次。如可待因无效，可短期应用吗啡。这些口服阿片类药物可在换药时同步应用， 镇痛效果更好。 多聚氨酯膜（Polyurethane Film）具有防水、透气、创面机械保护的优点，外用于血管瘤溃疡创面，能迅速缓解疼痛，减少创面渗出、加速溃疡在1～2个月内愈合，并在后续的2～4个月内加快血管瘤的消退，可能的机制是抑制增生期血管瘤的血流[29]。在各类药物治疗的同时，溃疡位于肛周和泌尿生殖器周围，尿液和粪便也会刺激创面产生疼痛，因此保持局部的清洁是减少疼痛的有效措施。

4.5 控制血管瘤生长的治疗

4.5.1 激素治疗

应用口服类固醇激素治疗溃疡性血管瘤存在争议。反对者认为，类固醇激素可增加局部感染的发生机会，建议在溃疡愈合后开始应用[5]；赞成者认为，类固醇激素能够很好地控制溃疡性血管瘤的增生，促进溃疡愈合。口服类固醇激素时应密切随访，随时调整剂量，减少对下丘脑－垂体－肾上腺轴的抑制和生长停滞等并发症的发生。不推荐局部激素注射治疗溃疡性血管瘤，该方法存在加重溃疡的可能。

4.5.2 口服普萘洛尔

普萘洛尔作为一种非选择性β受体阻滞剂，在临床上用于治疗高血压、肥厚性心肌病、心律失常等疾病已有数十年。2008年，Leaute-Labreze等[30]首次报道，将该药物用于重症血管瘤，获得了良好的效果。其可能的作用机制是导致直接的血管收缩、通过Raf/MAPK途径下调VEGF和bFGF来抑制血管生成以及诱导凋亡[31]。通过近3年来的临床验证，普萘洛尔在欧美等国家已经逐渐成为婴幼儿血管瘤的一线治疗药物，尤其是对一些其他治疗措施无效，对激素抵抗或是口服激素后出现严重不良反应的严重血管瘤患儿。另外，针对血管瘤累及气道危及生命的患儿，普萘洛尔表现出了很好的治疗效果和较少的不良反应[32]，但仍需要多中心的随机双盲对照实验来证明普萘洛尔治疗血管瘤的有效性和安全性。Michel等[33]认为，普萘洛尔能有效治疗溃疡性血管瘤，并在促进溃疡愈合的同时，加速血管瘤病灶的消退。多中心研究显示，普萘洛尔治疗溃疡性血管瘤，溃疡的平均愈合时间为4.3周，疼痛完全控制的平均时间为14.5 d[34]。上述研究均为普萘洛尔联合治疗溃疡性血管瘤。为此，Hermans等[35]进行了一项配对对照研究，旨在评价普萘洛尔单一疗法治疗溃疡性血管瘤的疗效。结果显示，口服普萘洛尔组溃疡平均愈合时间（8.7周）显著短于对照组（22.4周），对照组中口服激素病例平均愈合时间为28.4周，对照组中支持治疗（口服抗生素和创面敷料）病例平均愈合时间为20.4周。该研究还发现，普萘洛尔早期应用（＜3.5个月）有缩短溃疡愈合时间的趋势，建议口服普萘洛尔作为溃疡性血管瘤的首选治疗方法。

4.5.3 化疗药物

IFN-α、长春新碱、平阳霉素等化疗药物可作为血管瘤的二、三线治疗药物，用于治疗少数严重的危及生命的血管瘤，在溃疡性血管瘤中的应用较少见。由于该类药物存在不可逆的系统损伤风险，目前仅应用于严重的或危及生命的，并对激素或心得安无效，且有手术禁忌症的血管瘤[36]。

4.5.4 手术治疗

溃疡性血管瘤伴疼痛、大出血以及瘢痕不可避免的情况下，应考虑早期手术切除。对于血管瘤溃疡并发严重的大出血，迅速的手术切除能有效阻止临床病情的恶化[37]。另外，对于面积较小的溃疡性血管瘤，血管瘤成蒂状，遮挡视力或影响呼吸功能等，局部或口服用药无效时，也可考虑手术切除。

4.5.5 其他

1983年，Kim等[17]曾报道一组（230例）溃疡性血管瘤患者，采用聚焦X线治疗，剂量0.5～1.0 Gy，随访3～10年后，结果显示皮肤萎缩、瘢痕、外观不良是由血管瘤早期发生溃疡导致，未出现局部放射反应以及皮肤软组织改变。但放射治疗的恶变风险，对胸腺、骨、乳房、性腺的影响，阻止了它的临床应用。

4.6 随访和心理辅导

溃疡的平均愈合时间为2～3个月，愈合后仍有可能复发，或在其他部位出现溃疡。因此，在整个治疗过程和治疗后的血管瘤增生期，需要密切随访，既可监测病情变化，又可以给家长提供社会心理辅导，加强治疗的依从性，减轻家长的精神心理压力。

总之，溃疡是婴幼儿血管瘤最常见的并发症，相关医学文献报道较少。目前，该疾病的治疗方法尚未达成共识，常需采取个性化的多手段联合治疗。

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Research Progress of Ulcerated Hemangioma in Infancy

MA Gang,LIN Xiaoxi.Department of Plastic and

Reconstructive Surgery,Shanghai Ninth People′s Hospital,Shanghai Jiaotong University School of Medicine,Shanghai 200011,China.Corresponding author:Lin Xiaoxi(E-mai1:linxiaoxi@126.com).

【Summary】Infantile hemangioma (IH)is one of the most common vascular tumor in infants.Ulceration is one of the frequent complications of IH.Secondary sequelae such as infection,bleeding,pain,scar,dysfunction,and even disfigurement may occur followed with ulcerated hemangioma.Physical and psychological health of these patients will be affected.This study was aim to review the update of etiology,clinical manifestation,diagnosis,differentiation and treatment of ulcerated hemangioma.

Infantile hemangioma;Ulceration;Diagnosis;Treatment

R732.2

B

1673－0364（2011）06－0350－05

2011年8月6日；

2011年9月12日）

10.3969/j.issn.1673-0364.2011.06.016

国家卫生公益性行业科研专项（200802097）。

200011 上海市 上海交通大学医学院附属第九人民医院整复外科。

林晓曦（E-mail：linxiaoxi@126.com）。