婴幼儿脑积水脑室-腹腔分流术引流管堵塞危险因素及间充质干细胞治疗的影响

许智蕾 陆永建 刘薇薇 余卫

婴幼儿脑积水多发生于0～3岁的婴幼儿，发病率约为3‰～5‰[1]，主要见于发育不良的新生儿。脑室-腹腔分流术是目前临床较常用的治疗方法[2－3]，但该方法失败率较高，其中引流管堵塞是发生率最高的并发症[4－5]。间充质干细胞(Mesenchymal stem cells,MSC)的应用已进入临床试验阶段，可用于治疗脑出血、小儿脑瘫和脊髓损伤等多种神经损伤性疾病。

我们通过回顾性分析，研究脑室-腹腔分流术最常见的失败原因之一，即引流管堵塞的各种术前相关危险因素，探讨可能决定或明显影响手术效果的因素，并尝试在术前应用MSC治疗，观察其对并发症发生率的影响。

1 资料与方法

1.1 病例资料

选取广东省人民医院2003年1月至2009年12月间收治的脑积水引流管堵塞患儿52例(4个月～3岁)，首次处理脑积水的方法均为脑室-腹腔分流术，而二次入院均为不同原因导致的引流管堵塞，需重新置管、调整引流管位置或经治疗后重新置管。首次分流至分流管堵塞时间为48 h至2年(平均7.4个月)。对照组(73例)为行脑室-腹腔分流术后2年无并发症的患儿。

1.2 入组标准

①脑室-腹腔分流术均为针对脑积水所行的第一次手术。②所有病史资料(临床及影像学资料)均保留完整。③引流管堵塞诊断标准:出现临床症状，包括头痛、腹胀等；影像学检查提示脑积水表现(脑室较前增大或有脑室周围渗出现象、腹腔提示管端可能包裹)；按压引流泵无复张或复张缓慢；手术取出引流管，检查确定堵塞或术中确定管端被包裹。

1.3 间充质干细胞治疗

本组共125例，术前接受脐带MSC治疗者11例，患者均有不同程度的营养不良症。脐带MSC分离培养参照文献[6]的方法进行。具体用法:取第3～5代脐带MSC，鉴定合格后将细胞悬浮于生理盐水中，按1×106cells/Kg静脉输注，30 min内输注完毕。每周输注1次，4次为一个疗程。所有患儿均接受一个疗程的治疗，且在治疗后6个月内接受手术治疗。治疗前和治疗后分别测定血清白蛋白浓度。

1.4 统计学方法

采用SPSS 13.0统计软件包，计数资料采用logistic检验及X2检验，相关性分析采用Pearson检验，堵管的危险因素采用logistic多元回归分析(Backward:LR法)。

2 结果

共收集引流管堵塞病例52例，其中男性23例(44.23%)，女性29例(55.77%)。患儿年龄3～35个月(平均16.5月)，其中≤6个月者7例(13.46%)，6～12个月龄患儿11例(21.15%)，≥12个月者34例(65.38%)。本组中，脑室端堵塞占38例(73.0%)，腹腔端堵塞12例(23.1%)，引流管中段堵塞2例(3.8%)。

先将初步筛选的可能导致引流管堵塞的8个危险因素，包括脑脊液(Cerebrospinal fluid，CSF)蛋白、术前脑脊液白细胞总数、术前血白蛋白指标、术前APTT、术前脑室宽度、月龄、引流管末端位置和脑积水病因等，其具体数值以两分组为因变量，分别作单因素Logistic回归分析。结果显示，术前脑脊液蛋白含量(P=0.000)、术前脑脊液细胞数(P=0.000)、术前血白蛋白(P=0.002)、患儿年龄(P=0.031)及引流管末端位置(P=0.010)组间差异有统计学意义；而术前APTT(P=0.792)、术前Huckmann值(P=0.329)及病因(P=0.264)等因素组间差异无统计学意义。

再以两分组为因变量，以上述5个统计有意义的因素为自变量进行多因素非条件Logistic回归，采用Backward:LR法，变量进入方程水准为a=0.05，剔除水准为a=0.1。最终得出5个高危因素，按相关性先后排序，依次是术前脑脊液细胞总数、术前脑脊液蛋白含量、月龄、引流管末端位置、术前血白蛋白指标等(表1)。

分析结果表明，术前脑脊液细胞数≥15×106/L者在堵管组中为28例(22.4%)，在对照组中为7例(5.6%)，两组间差异有统计学意义(P=0.000)。术前脑脊液蛋白含量≥500 mg/L者在堵管组中为31例(24.8%)，在对照组中为11例(8.8%)，两组间差异有统计学意义(P=0.000)。患儿年龄≤12个月者在堵管组中为18例(14.4%)，在对照组中为17例(13.6%)，两组间差异有统计学意义(P=0.001)。引流管末端位置位于枕角者，在堵管组中为14例(11.2%)，在对照组中为7例(5.6%)，两组间差异有统计学意义(P=0.011)。术前血白蛋白含量＜30g/L者，在堵管组中为24例(19.2%)，在对照组中为14例(11.2%)，两组间差异有统计学意义(P=0.001)。

11例接受MSC治疗患儿，治疗后血清白蛋白水平明显升高[(34.6±1.2)g/L vs.(47.3±1.4)g/L，P0.05]。该组11例患者接受脑室-腹腔分流术后，发生引流管阻塞1例，发生率为9.09%，显著低于未治疗组的46.49%(P0.01)。提示MSC治疗后白蛋白升高，可能是手术后引流管阻塞发生率降低的主要原因。

3 讨论

本组回顾性分析显示，术前脑脊液细胞总数、术前脑脊液蛋白含量、月龄、引流管末端位置、术前血白蛋白指标等5个因素，对分流术后引流管堵塞的发生有显著影响，是预判分流术后是否发生引流管堵塞的重要指标。

术前脑脊液细胞数升高可使脑脊液细胞自行积聚，形成肉芽肿结构而堵塞引流管；并且，在脑脊液规律搏动的生物环境中，胶质细胞及炎性细胞更容易附着在引流管壁上[7]，从而导致引流管堵塞。

术前脑脊液蛋白含量升高，脑脊液黏稠甚至形成絮状物，加之引流管管腔狭窄或存在活瓣结构，导致蛋白多积聚于管口、引流泵等处形成不溶于水的凝胶样物，堵塞引流管。长期高蛋白含量脑脊液易刺激引流管腹腔端周围大网膜组织包绕，形成局部假性囊肿，使分流管失去持续引流作用[8]。

低龄患儿，尤其早产患儿，是导致引流管堵塞的危险因素[9－10]。Tuli等[11]回顾了1 183例小儿引流管堵塞病例，发现年龄小于40周者与初次引流管堵塞及随后的并发症有高度相关性。低龄患儿免疫功能低下，体内各腔道窄小，术后短期内容易合并感染、出血等并发症，从而导致引流管堵塞，而远期则因其体格发育致引流管末端位置改变导致堵塞。

引流管置管位置的确定，对整个分流手术的成败具有重大意义。大量报道指出，不同入路对引流管堵塞的影响无明显差异，而引流管最远端与脉络丛的关系意义重大[12－13]，与本组结果一致。额角置管具有路程较短，体位简单，容易刺中，不易造成术中出血及脑脊液漏等优点[12，14]。据统计，额角置管明显优于枕角置管者[15]。

血清白蛋白作为反映营养状况的指标，虽然受较多因素影响，但本组数据显示，术前血白蛋白含量与分流术后引流管堵塞发生具有相关性。Kharaziha等[16]认为，营养状况是儿童治疗方案、并发症、治疗有效率及生存率的决定因素。患儿术前营养状况欠佳，术后易合并感染(颅内及皮下组织)，使引流管堵塞率增高。本组数据表明，营养不良患儿在MSC治疗后白蛋白升高，这与MSC治疗肝脏衰竭等多种疾病的临床实验结果相吻合[17]。MSC可分泌多种细胞生长因子，可能是其调整多种脏器功能的物质基础。

综上所述，我们认为，为降低脑室-腹腔分流术后引流管堵塞的发生率，术前应严格掌握手术指征，对脑脊液蛋白含量及细胞数升高者应推迟手术时间，采用外引流等方式缓解脑积水症状；同时积极改善患儿营养状态；手术置管位置在无特殊情况下均应考虑行额角置管；对于年龄小于1岁的患儿，手术定位需更精确，并应综合考虑生长发育因素对置管的影响。此外，也应把患儿的营养状况、年龄等全身性因素作为重要的衡量手术预后的指标。对于营养不良患儿，适时开展MSC治疗，对改善手术预后、减少并发症的发生，具有一定的积极作用。

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