胃食管反流病的行为干预及药物治疗

266071 济南军区青岛第一疗养院 徐奎诰

266071 空军青岛干休所 王春丽

胃食管反流病的行为干预及药物治疗

266071 济南军区青岛第一疗养院 徐奎诰

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胃食管反流病；干预措施；药物治疗

胃食管反流病(GERD)是指胃和十二指肠内容物反流入食管，引起反酸、烧心等临床症状，部分可引起食管黏膜损伤的一组疾病。一般分为3种亚型，即非糜烂性反流病(NERD)、糜烂性食管炎(EE)或反流性食管炎(RE)和Barrett食管(BE)。随着人们生活方式的改变及年龄的增长，GERD的发病率也明显上升，西方国家成人发病率约10%～30%，我国GERD的发病率较西方低，但近年亦呈上升趋势。因此，增强人们的保健意识，及早采取干预措施，对提高健康水平大有益处。

1 行为干预治疗

GERD的发病机制是胃食管交界处抗反流屏障功能低下，主要是下食管括约肌压力(LESP)降低和下食管括约肌一过性松弛(TLESR)造成。而不良的生活方式和饮食习惯也影响GERD的发病[1]。所以，行为干预治疗有助于疾病的康复。

1.1 饮食 主要是饮食数量、种类及时间所产生的影响。

1.1.1 进食量 进食量大小与食管酸暴露时间有关，大容积进餐可使胃底扩张，造成TLESR增加，食管酸暴露时间延长。所以要控制饮食量。

1.1.2 进食种类 要控制食用易引起反流症状的食物。柑桔类果汁pH值偏低易引发烧心症状，应少饮用。碳酸饮料也易引发烧心症状，并且大量饮用含糖碳酸饮料会增加体重指数(BMI)引起肥胖而导致GERD的发生，碳酸饮料中的CO2气体也可经嗳气引起反流。食用巧克力可使LESP值降低，食管酸暴露时间延长，而引起GERD症状。食用辛辣食物可诱发烧心症状，食用洋葱可使反流事件次数以及食管酸暴露时间均显著增加。油腻食物要控制，高脂餐能延长食管酸暴露时间，主要是通过增加TLESR的发生和降低LESP两种途径增加反流[2]。薄荷可能会使食管平滑肌松弛或可直接刺激食道黏膜引发反流症状。腌制品摄入过多能增加胃食管反流的风险，膳食纤维的增加则可显著降低反流的风险。综上所述进食种类对GERD患者有较大影响。

1.1.3 进食时间 晚餐的早(18：00)晚(21：00)对胃食管反流的影响说法不一，但建议患者尽量避免晚餐过晚和进食宵夜，睡前3 h不再进食为佳。

1.2 吸烟和饮酒 烟龄与反流症状相关，有报道[3]每日吸烟并烟龄超过20年的吸烟者与烟龄不足1年的人相比，反流风险增加70%，且吸烟的总量与反流症状呈剂量依赖关系。虽然吸烟不会引起GERD，但能促发反流从而加重GERD症状。酗酒者(乙醇摄入量≥210 g/周)症状性反流较非饮酒者明显增加，国内研究发现[4]饮酒者中RE和BE的检出率显著高于非饮酒者。乙醇可刺激胃泌素分泌，增加酸分泌，增加TLESR，损害食管动力和胃排空等引发GERD[5]。所以，戒烟酒可预防反流症状发生。

1.3 肥胖 肥胖患者反流症状的发生率高，肥胖是GERD症状发生的危险因素。肥胖可能通过增加胃食管压力梯度、增加食管裂孔疝的发生、增加腹内压、增加胆汁和胰酶排泌等多方面因素引起GERD症状。因此，肥胖患者要注重体育运动，调整好饮食，防止GERD的发生和发展。

1.4 体位 不同的睡眠体位对反流症状有影响，抬高床头在楔形物上睡眠时食管酸的暴露显著少于平卧睡眠，所以对夜间反流事件明显的患者，一定要采取抬高床头的有效手段。右侧卧位可使TLESR增加，患者的总反流时间、平均食管酸清除时间较左侧卧位时显著延长，所以睡眠时要防止右侧卧位。另外，因近端胃是反流事件中反流物最直接的来源，由于acid pocket即“餐后存在于胃贲门的不被食物所中和的酸性区域”的存在，导致餐后远端食管酸暴露，而引起GERD症状，所以患者要尽量避免餐后立即处于卧位状态。国内研究发现[6]行为干预联合PPI(埃索美拉唑)治疗GERD患者的疗效明显优于对照组 (单用埃索美拉唑)，肯定了行为干预治疗的价值。总之，对GERD患者采取行为干预，改变不良的生活方式和不良的饮食习惯应作为一线治疗[7]。

2 药物治疗

抑制胃酸分泌是目前治疗GERD的基本方法，也是最有效的方法，同时可根据具体情况配合促动力药、黏膜保护药和抗抑郁药等治疗。

2.1 抑酸药 抑制胃酸分泌是目前治疗GERD的主要措施，由于GERD是一种慢性复发性疾病，所以需要采取初始治疗和维持治疗两个阶段。维持治疗可选择持续治疗、间歇治疗和按需治疗。持续治疗即当症状缓解后仍按原剂量或半量维持，1次/d；间歇治疗最常用的为隔日疗法；按需治疗为初始治疗成功后停药，当再出现烧心、反流症状时再服药至症状消失为止。

抑酸药中的PPI较H2受体拮抗剂可明显缓解烧心、反流症状，单用后者疗效不理想，所以目前治疗GERD仍以PPI为主。PPI应在餐前30 min服用，1次/d，一般早餐前服用，有夜间酸反流患者，可于晚餐前加服。研究结果表明[8]，无论应用何种PPI，1次/d，治疗8周后，RE的治愈率可达85%～96%。随着PPI剂量的增加，症状改善，RE的治愈率也明显提高。NERD患者的食管酸暴露约30%～50%在生理范围内，不易引起食管黏膜损害，但其发生的烧心症状被称为食管高敏感，所以对PPI的治疗反应要逊于RE；标准剂量的PPI对NERD的有效率较RE患者低20%～30%，NERD患者对半标准量PPI和标准量PPI治疗的症状缓解率相似，部分患者的烧心症状与酸反流事件无关，对PPI治疗是无效的。部分难治性GERD患者对PPI治疗效果不理想时应增加剂量或换用剂型，有研究发现[9]对服用兰索拉唑30 mg/d而烧心症状仍持续者，改用埃索美拉唑40 mg/d可有效改善烧心症状，且其疗效接近双倍剂量兰索拉唑。目前常用PPI有奥美拉唑、兰索拉唑、拌托拉唑、雷贝拉唑和埃索美拉唑等。近两年新型PPI已经产生，其特点是作用时间延长，抑酸作用多强于埃索美拉唑等。如艾普拉唑(Ilaprazole，苯并咪唑类化合物)、AGN201904-Z(奥美拉唑的前体)、替那拉唑(异咪唑吡啶衍生物)等；替那拉唑的抑酸作用强于目前最有效的PPI[10]。

钾离子竞争型酸抑制剂(PCABs)是一种通过独特的结构特异结合H+/K+-ATP酶的钾离子结合点，抑制ATP酶活性，阻止K+进入壁细胞交换H+的新药，与PPI比较，起效时间更快(30 min)。如AZD0865可快速抑制胃酸的产生，剂量按0.8 mg/kg和1 mg/kg，抑制效应可维持14 h，有良好的安全性和耐受性，对NERD的疗效与埃索美拉唑20 mg/d相似，且抑制胃酸分泌更强烈[11]。

2.2 促动力药 目前认为促动力药联合抑酸药可提高疗效，尤其对抑酸药物疗效不佳或特别伴有胃排空延迟的GERD患者应用。

多巴胺受体拮抗剂多潘立酮，增加食管纵行平滑肌的收缩频率和振幅，增强胃紧张性收缩和蠕动；增加LES压力，促进食管运动；协调胃窦和十二指肠运动，防止胃十二指肠反流。伊托必利兼有阻断D2受体和抑制乙酰胆碱酯酶的作用，增加内源性乙酰胆碱的释放，抑制其水解，从而引起胃肠道平滑肌收缩产生促动力作用。Kim等[12]研究发现，伊托必利300 mg/d和150 mg/d均能显著降低烧心、反流的频率及严重程度，且耐受性良好。

5-HT4受体激动剂西沙必利因有严重心脏不良反应已不推广应用，而多用莫沙必利，具有高选择性，兼有5-HT3阻滞作用，不影响泌酸，能增强食管蠕动，增加LES张力；促进胃和十二指肠收缩，促进胃排空，阻止胃酸、胃蛋白酶反流；使用安全性强。与PPI联合应用可迅速控制症状，促进RE愈合，其症状缓解率和内镜有效率显著高于单药治疗[13]。

r-氨基丁酸B型(GABAB)受体激动剂巴氯芬(Baclofen)解痉药，能暂时使食管下扩约肌松弛是治疗十二指肠胃食管反流 (DGER)的病理生理学机制。巴氯芬主要能减少TLESR发生率，增加餐后LES张力，促进胃排空，减少餐后的各种酸性或非酸性反流。研究发现[14]，对PPI疗效不佳的GERD，巴氯芬联合PPI治疗，可改善持续反流，缓解反流症状。XP19986是巴氯芬的立体异构体，其有效成分经酶解后可持续释放。临床试验40 mg和60 mg能显著减少反流次数和反流相关的烧心症状。

5型代谢型谷氨酸受体(mGluR5)分布于孤束核和迷走神经传入纤维处，而ADX10059是一种高选择性的mGluR5负性变构调节剂，能明显减少夜间反流和餐后食管酸暴露。

选择性胆囊收缩素(CCK-A)受体拮抗剂氯丙胺可抑制TLESR，减少餐后LES压力的下降程度，但对餐后酸暴露时间的影响不明显。

胃动素受体激动剂红霉素可产生拟胃动素作用，引起胃十二指肠平滑肌收缩，促进胃排空。目前开发的红霉素制剂仅保留了促动力作用而无抗菌活性，避免了后者引起的不良反应。如ABT-229 10 mg，2次/d，可缓解日间烧心症状，但对食管动力、LESP和TLESR影响不大，所以应联合PPI、莫沙必利等药物方能提高疗效[15]。

2.3 黏膜保护药 此类药物能在受损黏膜表面形成保护膜，隔绝有害物质的侵蚀，从而利于受损黏膜的愈合，对于RE、BE都应选用。常用的药物有硫糖铝、铝碳酸镁、枸橼酸铋钾等。另外有报道[16]海藻酸钠在治疗GERD中有很好的黏膜保护作用，它是从海藻中提取的生物聚合物，能减少由于胆汁和胃蛋白酶造成的食管黏膜损害，与食管黏膜结合和黏膜蛋白发生反应抑制胃蛋白酶的扩散和活性，并可以调节免疫功能。餐后服用可使远端食管酸暴露和反流事件明显减少；可与PPI合用或单独应用。

2.4 抗抑郁或抗焦虑药物 研究发现[17]NERD患者合并精神心理异常的比例显著高于RE患者，生活质量下降亦更为明显。因此，对久治不愈或反复发作以及伴有精神心理异常的患者可适当选用氟西汀、帕罗西汀等抗抑郁或抗焦虑药物，可能会对病情有所改善。

2.5 药物治疗预防BE癌变 PPI可减少胃酸的分泌，用PPI强力抑酸可明显降低Barrett上皮发生异型增生的危险性，也能使BE逆转，还可使BE中肠化生和异型增生的黏膜逆转，对已经发生异型增生后，抑酸治疗可明显降低其腺癌发生率[18]。所以PPI的量要用足，并提倡长期维持治疗。有报道[19]应用PPI联合COX-2抑制剂治疗能有效减少细胞增生，可作为BE癌变的化学预防药物。阿司匹林和非甾体类抗炎药能非选择性地抑制COX，从而降低食管腺癌发生率。

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