西洛他唑与尼莫地平联合应用防治蛛网膜下腔出血迟发性脑血管痉挛的疗效

王红艳，戚肪，胥向红，王晓强

（辽宁医学院附属第三医院神经内科，辽宁 锦州121001）

西洛他唑与尼莫地平联合应用防治蛛网膜下腔出血迟发性脑血管痉挛的疗效

王红艳，戚肪，胥向红，王晓强

（辽宁医学院附属第三医院神经内科，辽宁 锦州121001）

目的探讨联合用药对蛛网膜下腔出血（SAH）后迟发性脑血管痉挛防治的临床疗效。方法 210例SAH患者随机分成对照组（n=105）：常规治疗加尼莫地平1mg/h持续泵入14d；治疗组（n=105）：在对照组治疗基础上同时应用西洛他唑50mg，2次/d。连用14d。2组均持续监测生命体征，比较治疗前后2组临床表现，意识变化以脑血管痉挛（GCS）、病情以Hunt&Hess分级，预后以CT、MRI、TCD结果为评价指标。结果 （1）总体病情、GCS、Hunt&Hess分级及Fisher分级：治疗前2组无明显差异（P>0.05）。（2）头部CT或 MRI：治疗组出现脑梗死灶 11例（10.5%），低于对照组（23例，21.9%）（P<0.05）。（3）TCD：出血后 1d大脑中动脉（MCA）平均流速对照组（115.6±12.5）cm/s，治疗组（112.5±10.92）cm/s，两组比较无统计学差异（P>0.05）。分别比较3，7，14d血流速度，治疗组比对照组明显下降（P<0.05）；（4）疗效：治疗组显效率（74.3%）明显高于对照组（60.0%）（P<0.05）。结论SAH后迟发性脑血管痉挛的联合防治效果更佳。

蛛网膜下腔出血；迟发性脑血管痉挛；治疗

脑血管痉挛（cerebral vasospasm，CVS）是蛛网膜下腔出血（subarachnoid hemorrhage，SAH）常见严重并发症之一，患病率达70%，其中17%～40%将并发神经功能障碍［1］。CVS是一个多种因素参与作用的复杂病理生理过程。目前还没有较为理想的防治方法。本研究联合应用钙离子拮抗剂，磷酸二酯酶抑制剂对迟发性脑血管痉挛（delayed cerebral vasospasm，DCVS）治疗，为临床提供新的指导参考。

1 资料和方法

1.1 一般资料

所有病例均为2007年3月至2010年3月在辽宁医学院附属第一医院和辽宁医学院附属第三医院神经科内科收治的自发性SAH患者。入选标准：（1）所有病例均行头部CT或MRI检查，临床诊断为自发性蛛网膜下腔出血。（2）发病6h内入院。在72h内行DSA证实为动脉瘤并手术夹闭或栓塞。排除标准：（1）伴全身严重并发症（心、肝、肾、肺等功能不全）、严重精神疾病、痴呆者。（2）其他原因致蛛网膜下腔出血患者。（3）孕妇及哺乳期妇女。（4）术后颅内感染或再出血患者。（5）入院时濒死状态、死亡或治疗中断的患者。（6）因手术导致动脉瘤破裂大出血或栓塞操作失误致血管痉挛加重的患者。符合标准患者210例，男114例，女96例。眼动脉动脉瘤16例，大脑前动脉动脉瘤（包括前交通动脉瘤）26例，颈内后交通动脉动脉瘤89例，大脑中动脉动脉瘤58例，椎-基底动脉动脉瘤21例。210例患者随机分为对照组和治疗组，每组105例。对照组男56例，女 49例，年龄 25～72岁，平均（55.7±11.3）岁；治疗组男58例，女47例，年龄27～75岁，平均（54.9±12.8）岁。

1.2 方法

DCVS诊断标准（1）意识障碍呈波动性或进行性加重；（2）局部症状体征出现或加重；（3）CT或MRI提示出现新脑梗死灶，并排除脑出血，水电解质平衡紊乱；（4）TCD测定患侧大脑中动脉（MCA）平均血流速度>120cm/s［2］。

1.2.1 试验药物及治疗方法：尼莫地平注射液为德国拜耳公司生产，西洛他唑由诺康药业公司生产。210例患者均行动脉瘤夹闭或栓塞，术后根据病情采用“3H”疗法（高血压、高血容量、稀释血液）、预防感染、消化道出血、吸氧、心电监护、补充适量水分电解质，脑保护等。对照组：尼莫地平组，入院确诊后即刻应用尼莫地平1mg/h持续泵入，而后根据DCVS的程度追加剂量，连用14d；治疗组：在对照组治疗基础上加用西洛他唑50mg，日2次。

1.2.2 观查指标：（1）2组均持续监测生命体征，定时查肝肾功能、电解质、及血尿便常规、心电图，每日观察患者临床表现，头痛、恶心、呕吐、意识障碍、抽搐、视乳头水肿、脑膜刺激征、神经病理征等临床症状、体征的缓解消失情况；意识变化以GCS、病情以Hunt&Hess、血肿量以 Fisher分级；（2）观察 2组患者14d内DCVS的发生数，行颅脑CT或MRI计新发脑梗死数；（3）经颅多普勒（TCD）检测SAH后1、3、7、14d 患侧 MCA 血流速度；（4）观察 2组尼莫地平剂量增加后低血压的发生情况。

1.2.3 疗效评价：2周后进行疗效评定。显效：临床症状体征消失，生活完全自理，MCA血流速度降低>20%；有效：临床症状体征缓解，仍有轻度锥体系损害症状，生活可自理，MCA血流速度降低>10%；无效：临床症状体征无改善或加重，MCA血流速度降低<10%或不降［3］。

1.3 统计学处理

2 结果

2.1 MCA血流速度

TCD显示大脑中动脉血流速度在SAH后7d最快，14d下降明显，在SAH后3d、7d、14d治疗组血流速度明显低于对照组，且有统计学意义（表1）。

表1出血后不同时间大脑中动脉血流速度（c m）T a b.1F l o wv e l o c i t y o f t h e me d i a n c e r e b r a l a r t e r y a t d i f f e r e n t t i me a f t e r h e mo r r h a g e（c m/s）Group 1day 3day 7day 14day Control group 115.6±12.5137.9±13.0154.2±19.2123.9±14.6Treatment group 112.5±10.9134.4±11.2147.1±16.7118.8±12.9Tvalue 1.913 2.122 2.853 2.731Pvalue >0.05 <0.05 <0.01 <0.01

2.2 DCVS、脑梗死和低血压的发生例数

2组间经χ2检验，治疗组的DCVS、脑梗死和低血压发生率均低于对照组，差异均有统计学意义（表2）。

表2各组D C V S、脑梗死和低血压发生率（n/%）T a b.2T h ei n c i d e n c eo f D C V S，c e r e b r a l i n f a r c t i o na n dh y p o t e ns i o n（n/%）Group DCVS Cerebral infarction Hypotension Control group 33（31.4） 23（21.9） 28（26.7）Treatment group 19（18.1） 11（10.5） 7（6.7）χ2value 5.010 5.053 15.120Pvalue <0.05 <0.05 <0.01

2.3 疗效评价

差异有统计学意义（表3）。

表3两组疗效的比较（n/%）T a b.3T h e t h e r a p e u t i c e f f i c a c y c o mp a r i s o n o f t h e t w o g r o u p s（n/%）Group Action Effectiveness Ineffectiveness Control group 63（60.0） 28（26.7） 14（13.3）Treatment group 78（74.3） 18（17.1） 9（8.6）χ2value 5.486 2.784 1.221Pvalue <0.05 >0.05 >0.05

3 讨论

蛛网膜下腔出血导致的脑血管痉挛是致死、致残的重要原因。脑血管痉挛发生的病理生理机制较复杂，根据现有研究报道认为与血块对血管壁的机械刺激、氧合血红蛋白分解释放氧自由基、各种缩血管活性物质、血管壁的炎症和免疫反应及钙离子超载等因素有关［4，5］。目前对脑血管痉挛尚缺乏特异性较高的治疗手段，钙拮抗剂，通过阻止血管平滑肌的钙异常内流来降低脑血管痉挛的发生和严重程度，是目前较为常用的方法；选择性磷酸二酯酶-3抑制剂西洛他唑具有抗血小板，扩张血管的作用。Hashimoto等［6］认为其通过诱导NO的产生使周围血管扩张。Bilginer等［7］通过对西洛他唑与尼莫地平的对比研究后发现，2者在预防DCVS方面没有显著差异，西洛他唑并没使再发出血率增加，低血压的发生率低于尼莫地平。

尼莫地平与西洛他唑联合应用治疗DCVS可降低低血压的发生率，增加显效率，改善预后。

［1］Fraticelli，Cholley BP，Losser MR，et al.Milrinone for the treatment of cerebral vasospasm after aneurysmal subarachnoid hemorrhage［J］.Stroke，2008，39（3）：893-898.

［2］王君，周进安.罂粟碱对于脑动脉瘤术后脑血管痉挛的临床研究［J］.解放军医学杂志，2002，27（12）：1109.

［3］陈元顺.尼莫地平治疗蛛网膜下腔出血后脑血管痉挛的疗效观察［J］.中国误诊医学杂志，2003，10（2）：1504.

［4］Dumont AS，Dumont RJ，Chow MM，et al.Cerebral vasospasm after subarachnoid hemorrhage：Putatine role of inflammation［J］.Stroke，2002，33（3）：200-209.

［5］Woszczyk A，DeinskergerW，BokerOK，et al.Nitric oxidemetabolites in cisternal CSF correlate with cerebral vasospasm in patients with subarachnoid hemorrhage［J］.Acta Neurochir，2003，145（2）：257-264.

［6］Hashimoto A，Miyakoda G，Hirose Y，et al.Activation of endothelial nitric oxide synthase by cilostazol via a cAMP/proteinkinase A-and phosphatidylinositol 3-kinase/Akt-dependent mechanism.Atherosclerosis［J］.2006，189（2）：350-357.

［7］Bilginer B，Onal MB，Narin F，et al.The Effects of intravenous cilostazol and nimodipine on cerebral vasospasm after subarachnoid hemorrhage in an experimental rabbit model［J］.Turk Neurosurg，2009，19（4）：374-379.

（编辑孙宪民，英文编辑王又冬）

Effects of Cilostazol and Nimodipine Combined Therapy on Delayed Cerebral Vasospasm after Subarachnoid Hemorrhage

WANG Hong-Yan，QI Fang，XU Xiang-hong，WANG Xiao-qiang
（Department of Neurology，The Third Affiliated Hospital，Liao Ning Medical College，Jinzhou 121001，China）

ObjectiveTo discuss the clinical effects of cilostazol and nimodipine combined therapy on cerebroval vasospasm （CVS）after subarachnoid hemorrhage（SAH）.MethodsTotally 210patients with intracranial SAH were randomly divided into control group and treatment group.The patients in control group were treated with nimodipine 1mg/h pumping continuously for 14days.The patients in the treatment group were given nimodipine 1mg/h pumping continuously and cilostazol 50mg twice per day for 14days.Vital signs were monitored continuously in all patients.The clinical data of pre-and post-therapy in the two groups，such as clinical manifestation，the level of consciousness （GCS grade，Hunt&Hess scores），CT，TCD and MRI，were compared.ResultsThere was no significant difference in GCS grade，Hunt&Hess，Fisher pre-therapy between the two groups （P>0.05）.The incidence of cerebral infarction in the treatment group［11（10.5%）］was lower than that of the control group［23（21.9%）］（P<0.05）.TCD showed the mean blood flow of median cerebral artery（MCA）was 115.6±12.5cm/s in control group and 112.5±10.9cm/s in the treatment group（1day after hemorrhage），and there was no difference between the two groups（P>0.05）.The mean blood flow of MCA on 3，7and 14days after hemorrhage in the treatment group was obviously slower than those of the control group （P<0.05）.The effective rate of the treatment group （74.3%）was higher than that of the control group（60.0%）（P<0.05）.ConclusionThe combined therapy of cilostazol and nimodipine was effective for delayed CVS after SAH.

subarachnoid hemorrhage；cerebral vasospasm；therapy

R743.35

A

0258-4646（2011）02-0159-03

doiCNKI：21-1227/R.20110212.0954.016

王红艳（1968-），女，主治医师，本科.E-mail：whyfeixiang@126.com

2010-10-08