盐酸美金刚口腔崩解片的制备

姚西玲

(鲁南制药集团股份有限公司，山东临沂276006)

老年性痴呆分为阿尔茨海默症(AD)、脑血管性老年痴呆(CVD)、混合型和其他型老年痴呆等，是老年人致残、致死的三大疾病之一。盐酸美金刚由德国Merz公司研发并于1982年在德国上市，在德国以Akatinol Memantine商品名销售，有片剂和胶囊、口服液等剂型，是第一个在阿尔茨海默症和血管性痴呆方面有显著疗效的N－甲基－D－天冬氨酸(NMDA)受体拮抗剂，用于治疗重度的神经障碍病人、中至重度的阿尔茨海默症。

我们通过方法学研究，建立了盐酸美金刚的含量测定方法;通过处方筛选，制备了盐酸美金刚口腔崩解片，其在口腔内能迅速崩解，口感良好，起效快、生物利用度高;且服用方便，提高了老年人、精神疾病患者及卧床体位难变动的病人的用药顺应性。

1 仪器和试药

1.1 仪器 Agilent 7890A GC，DB－1柱(1.5 μm，30 m× 0.53 mm)，单冲压片机(型号:DP30A，北京国药龙立科技有限公司);糖衣机(型号:BY－200，泰州市博精制药机械有限公司);电热恒温鼓风干燥箱(型号:DH－101，天津市中环实验电炉有限公司);紫外可见分光光度计(型号:UV－759，上海荆和分析仪器有限公司);智能溶出试验仪(型号:ZRS－8G，天津大学无线电厂)。

1.2 试药 盐酸美金刚(山东新时代药业，100301、100302、100303)，β－环糊精(孟州市华兴生物化工有限责任公司，20090602)，甘露醇(山东洁晶集团股份有限公司，08052901)，交联聚乙烯吡咯烷酮(美国 BASF公司，3600169917)，香 精 (昆 明 芬 美 意 香 料 有 限 公 司，90309B3290)，阿司帕坦(美国AJINOMOTO公司，A80829)，硬脂酸镁(聊城阿华制药有限公司，090521)，纯水。

2 处方考察

盐酸美金刚口崩片目前国内尚无厂家生产，FDA于2003年10月17日批准Forest Laboratories，Inc.在美国上市，剂型是普通片，规格有5 mg/片和10 mg/片两种，参考其普通片的规格和处方，我们将本品的规格定为10 mg/片，处方如下:盐酸美金刚10.0 g，β－环糊精10 g，甘露醇170 g，交联聚乙烯吡咯烷酮20 g，香精4 g，阿司帕坦2 g，纯水100 g，硬脂酸镁2 g，制成1 000片。

2.1 制备工艺 盐酸美金刚过120目筛，倍他环糊精、甘露醇、交联聚乙烯吡咯烷酮、香精、阿司帕坦过100目筛，称取处方量的盐酸美金刚、β－环糊精、甘露醇、交联聚乙烯吡咯烷酮、香精、阿司帕坦混合均匀，加入纯水适量，制粒，60℃干燥，18目筛整粒，干颗粒中加入处方量硬脂酸镁，混匀，φ9 mm浅凹冲压片，即得。

2.2 处方筛选 本品为普通片剂，按照片剂制备工艺的一般性原则设计了四个处方，见表1。

表1 盐酸美金刚口崩片处方优化

对按照上述四个处方制得盐酸美金刚口崩片的外观、崩解时限、口感等进行考察，结果见表2。

表2 不同处方盐酸美金刚口崩片考察结果

由表2可见，处方Ⅰ、Ⅱ的崩解时限较长故较早将其淘汰，而未进行含量和溶出度的测定;处方Ⅲ的口感较差，溶出度在90%左右;处方Ⅳ制得的口崩片片面光洁、崩解时限、溶出度、片重差异均符合规定，溶出度均在95%以上，故选择处方Ⅳ为本品处方。

2.3 稳定性考察 根据上述优化结果，试制三批盐酸美金刚口腔崩解片(100301、100302、100303)各 800片置于40℃、RH 75%的恒温恒湿箱内贮存六个月，分别于第1、2、3、6个月各取样一次检查，结果如表3。

表3 盐酸美金刚口崩片加速试验结果

结果表明:经加速试验，各项指标无明显变化，说明本品质量稳定。

3 结论

通过处方摸索，以口感、崩解时限、溶出度为主要考察指标，最终确定了最佳处方工艺。以此处方制得的片剂，口感良好、崩解迅速、溶出度符合规定。对优化后的工艺进行了放大验证，并对验证产品进行了加速稳定性考察，结果表明三批样品质量稳定。