硫酸头孢匹罗的合成

宋艳玲， 王晓欢， 姜璐璐， 孟艳秋

(1.沈阳化工大学化学工程学院，辽宁沈阳110142; 2.中油辽河工程有限公司油气加工所，辽宁盘锦124010)

硫酸头孢匹罗(Cefpirome sulfate)，化学名为1-［［(6R，7R)-7-［［(2Z)-2-(2-氨基-4-噻唑基)(甲氧亚胺基)乙酰基］氨基］-2-羧基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环［4.2.2］辛-2-烯-3-基］甲基］-6，7-二氢-5H-环戊烷并［b］吡啶内鎓盐硫酸盐，是由德国 Hoechst(现为Aventis)公司研发的第4代头孢菌素类抗生素，1992年首次在瑞典上市［1］.本品是已知的第3代和第4代头孢菌素中对革兰阳性细菌抗菌活性最强的抗生素，对链球菌、肺炎球菌等有很强的活性，尤其对一般第3代头孢菌素不敏感的金葡菌、表葡菌以及肠球菌也具抗菌作用，具有抗菌作用强、抗菌谱广、维持有效血药浓度时间长、疗效显著等优点［2］.随着专利过期，目前国内已有多家制药企业仿制，但只有少数厂家真正具有该药的生产能力.目前关于硫酸头孢匹罗的合成方法［3－10］，主要是以7-氨基头孢烷酸(7-ACA)为原料，经两种途径合成:①以7-ACA为原料，经2，3-环戊烯并吡啶取代，再与活性酯缩合，得头孢匹罗;②以7-ACA为原料，与活性酯酰化反应得到头孢噻肟酸，再与2，3-环戊烯并吡啶进行取代反应，得头孢匹罗.这些路线各有优缺点，比较而言，路线②由于头孢噻肟酸的制备工艺已经相当成熟，所以整个工艺步骤简单，可控性好，产品质量有保证.但该路线还不完善，为此，本研究对其合成方法进行改进，以期更适合工业化生产，进一步降低生产成本.以7-氨基-3-乙酰氧基甲基头孢-3-烯-4-羧酸(7-ACA，2)、(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧亚胺基硫代乙酸-2'-苯并噻唑活性酯(MAEM，3)和2，3-环戊烯并吡啶为原料，通过改进工艺得到新的合成硫酸头孢匹罗的路线:

将7-ACA和MAEM的反应条件改为在三乙胺和吡啶的催化作用下发生缩合反应，在THF/HCl条件下析出头孢噻肟酸(4).头孢噻肟酸(4)与2，3-环戊烯并吡啶的取代反应过程中用六甲基二硅烷(HMDS)和碘的反应条件替代原工艺中三甲基碘硅烷条件，反应完毕改用CH3CH2OH/HCl析出(5).最后的转盐过程中采用水和甲苯的混合溶剂，利用国产新型液态离子交换树脂PA-B去除化合物(5)的碘离子，最后与硫酸成盐即可制得硫酸头孢匹罗(1).

1 实验部分

1.1 主要试剂和仪器

主要试剂:MAEM(邹平县鸿汇化工有限公司)，7-ACA、六甲基二硅烷、碘(天津阿法埃莎化学有限公司)，2，3-环戊烯并吡啶(连云港市中成化工有限公司)，PA-B树脂(沈阳摩尔化工科技有限公司)均为工业品;其它所用试剂均为分析纯.

主要仪器:XT-24A显微熔点测定仪(上海济成分析仪器有限公司);FTMS-2000型质谱仪(瑞士Bruker公司);ARX-300MHz核磁共振仪(瑞士Bruker公司);LC-10AT型高效液相分析仪(日本岛津公司);磁力搅拌器(河南省太康科技仪器厂).

1.2 硫酸头孢匹罗的制备

1.2.1 头孢噻肟(4)的合成

MAEM(41.0 g，117.1 mmol)、7-ACA(30.0 g，110.6 mmol)、二氯甲烷300 mL和吡啶1 mL加置500 mL烧瓶中，搅拌降温至0～5℃，滴加三乙胺20 mL，在0～5℃下反应约4 h，液相检测7-ACA残留小于1%.加水160 mL，分相，再用水(50 mL×2)二次萃取.合并水相，加入四氢呋喃70 mL，用3 mol/L盐酸调pH至3.0，析晶1 h，抽滤.滤饼用丙酮(10 mL×2)洗涤，减压干燥，得白色固体4(46.3 g，收率:92%).mp 200℃(分解)［文献［3］:205℃(分解)］.

1.2.2 二氢碘酸头孢匹罗(5)的合成

二氯甲烷 200 mL和碘(20.0 g，78.8 mmol)加置500 mL烧瓶中，缓慢滴加六甲基二硅烷(20 mL，99.7 mmol)，30℃反应6 h，至反应液无色.冷却反应液至5℃，滴加2，3-环戊烯并吡啶(20 mL，170.8 mmol)，滴毕，加入头孢噻肟酸(10.0 g，22.0 mmol)，加热回流反应2.5 h.再降温到10℃，缓慢滴加乙醇10 mL，再缓慢滴加3 mol/L盐酸35 mL，缓慢搅拌30 min，结晶、抽滤.滤饼依次用水40 mL、乙醇-水40 mL(体积比1∶1)、丙酮60 mL洗涤，减压干燥，得浅黄色晶体5(14.4 g，收率:85%)，mp 177～179℃(分解)［文献［4］:179～181℃(分解)］.

1.2.3 硫酸头孢匹罗(1)的合成

将头孢匹罗氢碘酸盐(10.0 g，13.0 mmol)、水30 mL、甲苯60 mL和PA-B液体树脂20 mL混合，室温反应3.5 h，分相，有机层用水(10 mL ×2)萃取，合并水相，用40 mL甲苯洗涤，加活性炭(2.0 g)脱色30 min，抽滤，滤饼用10 mL水洗涤.滤液加6 mol/L硫酸5 mL，加乙醇60 mL至混浊，养晶30 min，继续加乙醇180 mL，使得结晶完全，室温搅拌1 h，抽滤，用丙酮20 mL洗涤.减压干燥，得白色结晶性粉末1(7.3 g，收率:80%).

1.3 产品的鉴定

熔点:200℃(分解)［文献［5］:mp＞200℃(分解)］.纯度:99.1%(HPLC归一化法).1H NMR(DMSO-d6)，δ:9.61(d，1H，J=810 Hz);8.66(d，1H，J=610 Hz);8.42(1H，J=716 Hz);7.91～7.94(t，1H);7.2(s，2H);6.72(s，1H);5.84～5.87(d，1H，J=814 Hz);5.44～5.56 (d-d，2H，J=1 512 Hz);5.19(d，1H，J=418 Hz); 3.82(s，3H);3.41(s，2H);3.25～3.30(m，2H); 3.12～3.16(m，2H);2.19～2.25(m，2H).MS (m/z，C22H22N6O5S2):515.05［M+H］+.

2 结果与讨论

2.1 7-ACA(2)和MAEM(3)的缩合反应

在实验过程中，利用三乙胺和吡啶催化7-氨基-3-乙酰氧基甲基头孢-3-烯-4-羧酸(7-ACA，2)和(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧亚胺基硫代乙酸-2'-苯并噻唑活性酯(MAEM，3)的缩合反应，反应结束后在THF/HCl条件下析出头孢噻肟酸(4)，将此步反应收率提高至92%.

2.2 头孢噻肟酸(4)和2，3-环戊烯并吡啶的取代反应

文献报道的头孢噻肟酸(4)和2，3-环戊烯并吡啶的取代反应过程中，用到硅烷基化试剂三甲基碘硅烷(TMSI)，其与头孢噻肟酸的物质的量比为7∶1(摩尔比).由于TMSI性质不稳定且价格较贵，所以，其消耗的成本几乎占了头孢匹罗原料成本的三分之一.本实验采用六甲基二硅烷与碘反应生成三甲基碘硅烷，减少了TMSI在储存运输过程中与空气潮解和见光分解的现象，保证了TMSI的活化性能，同时降低了2，3-环戊烯并吡啶的用量，将文献中2，3-环戊烯并吡啶和头孢噻肟酸的物质量比由12∶1(摩尔比)降到8∶1(摩尔比).在结晶过程中，文献报道采用加入碘化钾析晶，造成了原材料的浪费，本研究采用盐酸的乙醇溶液滴加到反应体系中，通过控制体系的pH使头孢匹罗氢碘盐沉淀析出，达到分离纯化的目的.

2.3 转盐的过程

在由头孢匹罗二氢碘酸盐制备头孢匹罗硫酸盐的过程中，文献多采用进口的的弱碱性离子交换树脂Amberlite LA2，其价格较为昂贵.本研究尝试使用国产、价格便宜的强碱离子交换树脂711，但是交换效果不理想，碘离子交换不完全或者在交换过程中使产品降解，造成转盐收率仅有20%.通过改变原有工艺中单纯用水作离子交换介质的方法，采用v(水)∶v(甲苯)=1∶2作为溶剂，利用国产新型液态离子交换树脂PA-B去碘离子，最后与硫酸成盐即可制得硫酸头孢匹罗(1)，此方法减少了原工艺过程中头孢匹罗的降解破坏，提高了转盐的收率(达80%).

3 结论

以7-ACA、苯并噻唑活性酯和2，3-环戊烯并吡啶为原料，通过改进工艺得到了新的合成硫酸头孢匹罗的路线，总收率提高至63%(以7-ACA计，文献［5］:总收率为50%).用六甲基二硅烷与碘替代三甲基碘硅烷，降低2，3-环戊烯并吡啶的使用量，将生产成本降低了30%左右.最终产品结构经氢谱、质谱确证.

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