慢性阻塞性肺疾病患者两种舒血管因子水平的临床研究

王新 王静 曾建明

慢性阻塞性肺疾病患者两种舒血管因子水平的临床研究

王新 王静 曾建明

目的研究慢性阻塞性肺疾病(COPD)患者血清一氧化氮(NO)和肾上腺髓质素(ADM)的变化及意义。方法选择COPD急性加重期患者50例，分为Ⅰ级、Ⅱ级、Ⅲ级、Ⅳ级4组，应用硝酸还原酶法测定NO，酶联免疫吸附法测定肾上腺髓质素(ADM)水平，并记录动脉血气分析、肺功能等指标。同时与13例健康者进行对照。结果①COPD组血清NO较对照组显著降低，差异具有统计学意义(P＜0.01)，COPD组较对照组显著增高，差异具有统计学意义(P＜0.01);②血清NO、ADM值随COPD分级增高而变化，且组间差异有统计学意义(P＜0.05);③NO与FEV1、PaO2呈正相关，与PaCO2呈负相关;ADM与FEV1、PaO2呈负相关，与PaCO2呈正相关;NO与ADM呈负相关。结论NO和ADM作为肺脏重要的舒血管因子，以不同的方式参与和影响了COPD的发生和发展。

慢性阻塞性肺疾病;一氧化氮;肾上腺髓质素

慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease，COPD)发病机制复杂，多种炎性介质和细胞因子在其发展过程中起作用。一氧化氮(nitric oxide，NO)和肾上腺髓质素(adrenomedullin，ADM)作为重要的舒血管因子，在肺循环及气道反应性中起着重要调节作用。我们通过观察COPD患者血清NO、ADM浓度的变化，分析其相关性，以进一步认识COPD的病理生理机制。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选择2008年10月至2009年10月间于我科住院的COPD急性加重期患者共50例为COPD组。其中男41例、女9例，年龄59～87岁，平均(72.2±6.5)岁。分为4组:Ⅰ级组(FEV1≥80%预计值)12例、Ⅱ级组(50%≤FEV1＜80%预计值)13例、Ⅲ级组(30%≤FEV1＜50%预计值)13例、Ⅳ级组(FEV1＜30%预计值或FEV1＜50%预计值合并有慢性呼吸衰竭)12例。排版同时合并高血压、冠状动脉粥样硬化性心脏病及其他心、脑、肾等器质性疾病。所有患者均符合2007年中华医学会呼吸病学分会制定的COPD诊断标准［1］。

选择同期来我院健康体检的老年人13例作为健康对照组。其中男10例、女3例，年龄55～87岁，平均(70.1±6.7)岁。各组间性别、年龄比较差异无统计学意义(P＞0.05)，具有可比性。见表1。

表1 各组间性别、年龄比较(±s)

表1 各组间性别、年龄比较(±s)

组别 例数 性别(男/女) 年龄(岁)健康对照组12 10/2 74.2±2.2 13 10/3 70.1±6.7 COPD组 50 41/9 72.2±6.5 COPDⅠ 12 10/2 71.1±5.3 COPDⅡ 13 11/2 72.8±9.1 COPDⅢ 13 10/3 70.9±7.4 COPDⅣ

1.2 方法 ①所有患者于入院第2天、健康者于当天早晨，空腹、安静状态下取肘静脉血2 ml，1 h内4℃ 3000r/m离心15 min，分离的血清标本放入-20℃冰箱保存，用于NO、ADM测定。同时取动脉血2 ml做血气分析，记录pH、PaO2、SaO2、PaCO2指标;②NO采用硝酸还原酶法测定，ADM采用酶联免疫吸附法测定;③所有患者行肺功能检查，记录FEV1%。以上均由专人严格按操作步骤进行。

1.3 统计学方法 采用SPSS 11.5统计软件处理。两组间比较采用t检验，多组间两两比较采用方差分析，相关指标进行直线相关性分析。P＜0.05表示差异有统计学意义。

2 结果

2.1 COPD组与健康对照组NO、ADM比较 COPD患者血清NO较正常对照组明显降低，ADM较正常对照组增高，两组间对比差异有统计学意义(P＜0.01)，见表2。

表2 COPD组与健康对照组ET-1、ADM比较(±s)

表2 COPD组与健康对照组ET-1、ADM比较(±s)

注:与健康对照组对比*P＜0.01

组别 NO(μmol/L) ADM(ng/ml)健康对照组60.9±9.7 34.9±9.4 COPD组 31.3±17.9* 62.8±22.2*

2.2 COPD各分级组及健康对照组血清NO、ADM比较COPDⅠ级组血清NO值较健康对照组降低，ADM值较健康对照组增高，但差异无统计学意义(P＞0.05);COPDⅡ级组NO值较健康对照组和COPDⅠ级组NO值明显降低，ADM值较健康对照组明显升高，差异有统计学意义(P＜0.01);COPDⅢ级组NO值较COPDⅡ级组NO值明显降低，ADM值较COPDⅡ级组明显升高，差异有统计学意义(P＜0.01);COPDⅣ级组ADM值较COPDⅢ级组明显升高，差异有统计学意义(见表3)。

表3 COPD各分级组及对照组血清ET-1、ADM两两比较表(±s)

表3 COPD各分级组及对照组血清ET-1、ADM两两比较表(±s)

注:与健康对照组对比，*P＜0.05;与 COPDⅠ组对比，#P＜0.05;与COPDⅡ组对比，ΔP＜0.01;与COPDⅢ组对比，□P＜0.01

组别 NO(μmol/L) ADM(ng/ml)健康对照组60.8±9.7 34.9±9.4 COPDⅠ组 55.6±8.2 40.1±5.7 COPDⅡ组 38.4±7.1*# 51.2±9.1*COPDⅢ组 18.8±6.3*#Δ 68.3±11.2*#Δ COPDⅣ组 12.7±3.2*#Δ 91.9±14.7*#Δ□

2.3 COPD 患者血清 NO、ADM 与 PaO2、PaCO2、pH、FEV1 相关性分析 COPD患者血清NO与PaO2、FEV1明显正相关，相关系数分别为r=0.649(P＜0.01)、r=0.869(P＜0.01);与PaCO2呈明显负相关，相关系数r=-0.482(P＜0.01);与ADM呈负相关，相关系数r=-0.803(P＜0.01)。血清ADM与PaO2、FEV1明显负相关，相关系数分别为r=-0.617(P＜0.01)、r=-0.714(P＜0.01);与 PaCO2呈明显正相关，相关系数r=0.378(P＜0.01)。未反映出二者与动脉血气pH值明显相关关系。

3 讨论

COPD是一种慢性气道炎症性疾病，以进行性的气流阻塞为特征，形成低氧血症。长期缺氧导致肺小动脉痉挛、收缩与结构重塑。随着病情的发展，最终可出现肺动脉高压，发生肺源性心脏病。

体内NO由L-精氨酸经一氧化氮合酶(NOS)催化生成，内皮细胞是血管中NO的主要来源。NO具有多种生物学活性，在正常肺组织中，气道上皮细胞及肺血管内皮细胞NOS呈高度表达，但病理状况下，肺血管内皮细胞及气道上皮细胞NOS表达减少，其产物NO亦随之减少［2］。大量研究表明，NO对维持肺血管基础紧张性具有重要意义，NO可以进入平滑肌细胞，激活可溶性鸟苷酸环化酶，使环鸟苷酸(cGMP)增加，导致cGMP依赖性蛋白激酶磷酸化，通过降低细胞内钙离子浓度，使平滑肌细胞松弛，对收缩的肺血管有舒张作用，能降低肺血管阻力［3］。同时NO还可以减轻血管平滑肌细胞的增生，抑制肺动脉的重建，维持血管内皮完整性，与多种呼吸系统疾病的发生、发展关系密切，对肺循环起着重要的调节作用［4-6］。本组研究显示COPD患者NO明显降低，且降低水平与COPD病情呈现出相关性(P＜0.01)，NO与PaO2呈正相关(P＜0.01)，与PaCO2呈负相关(P＜0.01)。考虑与下列因素有关:COPD患者肺组织破坏严重，长期存在通气/血流比失调，导致严重的缺氧和肺血管内皮细胞损伤等情况，抑制肺动脉内皮细胞的功能，继而NOS表达减少，导致NO产生、释放亦随之减少。NO水平的下降加之缩血管因子的异常增加，引起血管系统的舒张、收缩失衡，肺血管结构重建，进一步又加重了COPD的病理改变。

在实验中我们还观察到:ADM与COPD病情呈正相关(P＜0.01)，与PaO2呈负相关(P＜0.01)，与PaCO2呈正相关(P＜0.01)。ADM是从嗜铬细胞瘤组织提取液中分离出的一种具有舒张血管平滑肌活性的多肽。肺是其主要合成与分泌场所之一，肺组织的柱状上皮、肺血管上皮细胞、平滑肌细胞以及肺泡巨噬细胞上均有ADM mRNA的高度表达［7］。我们认为COPD患者血液中的ADM水平升高可能具有重要的意义:首先，ADM有显著的扩张支气管作用［8-9］，能直接作用于支气管平滑肌上的特异性受体而扩张支气管。再者，ADM能抑制支气管平滑肌细胞的增殖，延缓气道的重塑。同时，它有抗炎作用，能抑制肺泡巨噬细胞分泌细胞因子介导中性粒细胞化学趋化因子等［10-12］。此外，ADM能拮抗其他支气管收缩剂和气道炎性介质如内皮素、血管紧张素Ⅱ等，抑制其合成与释放［13］。ADM还通过舒张血管平滑肌、抑制血管平滑肌细胞增殖、延缓肺小动脉重塑等在降低肺动脉压方面发挥重要的作用［14-16］。但NO与ADM不同，随着COPD患者内皮细胞受损、功能状态异常，二者呈现负相关。内皮的受损、功能的紊乱，促使NO合成分泌减少，但这些刺激却促使ADM水平增高。另一方面，也有研究认为:ADM的舒血管作用至少部分是通过NO途径产生效应，如果ADM作用于血管内皮细胞产生NO的过程受阻，也可能导致NO减少。

综上所述，在正常机体内，不同的舒缩因子通过不同的水平调控发挥重要的生理功能。这些改变通过旁分泌、内分泌等途径，经对抗或协同作用来舒张或收缩血管及支气管，以维持正常的平衡状态。在COPD时，这些血管舒缩因子的水平异常，引起血管和气道舒缩障碍，这些失衡状态进而引起气道反应性增高及血管内膜增厚等的改变，从而加重COPD。本研究结果表明，在COPD病变的发生、发展中，不仅是舒、缩血管因子水平有不同变化，即使同样是舒血管因子，NO与ADM水平同样可以有着不同改变。这些改变一方面是由疾病的外部打击所致，另一方面也与机体的一系列代偿反应和保护机制相关，对这些变化的深入观察与研究，可以让我们更全面深入的认识COPD。

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The clinical research of taoThe clinical research of two relaxing factor in patients with chronic obstruc-tive pulmonary disease

WANG Xin，WANG Jing，CENG Jian-ming.
Department of Pneumdogy，The People’s Hospital of Deyang City，Sichuan 618000，China

ObjectiveTo research the changes and significance of nitric oxide(NO)and adrenomedullin(ADM)in patients with chronic obstructive pulmonary disease(COPD).Methods50 patients with COPD in exacerbated stage were divide into four groups according to diagnostic code(groupⅠ，Ⅱ，Ⅲ，Ⅳ).The levels of blood serum NO and ADM in 50 cases of COPD and 13 healthy cases were detected.Arterial blood gas and pulmonary function were also measured.Results①the blood serum NO levels of patients with COPD were significantly lower than those of healthy(P＜0.01)，the blood serum ADM levels of patients with COPD were significantly higher than those of healthy(P＜0.01).②As the COPD group degreeⅠ，Ⅱ，Ⅲ，Ⅳ build up，the levels of blood serum NO and ADM were changed.The difference between those groups had significance(P＜0.05).③The levels of NO had significantly positive correlation with PaO2and FEV1 but negative correlation with PaCO2.The levels of ADM had significantly negative correlation with PaO2and FEV1 but positive correlation with PaCO2.The levels of NO had significantly negative correlation with ADM.ConclusionAs the important relaxing factor of the lung，NO and ADM play important roles in the generation and progress of COPD.

Chronic obstructive pulmonary disease;Nitric oxide;Adrenomedullin

618000 四川省德阳市人民医院呼吸内科(王新 曾建明);德阳市第五人民医院(王静)