中药清膏相对密度的垂砣法测定及公式法应用

范步高

(上海长征富民金山制药有限公司，上海201506)

在许多中成药生产，特别是液体制剂的生产过程中，一般均采用传统的水提醇沉法。其方法是利用经水提取的有效成分既能溶于水又能溶于乙醇、而“杂质”则将会随着乙醇的不断加入而逐渐被析出、沉淀的原理。通常，当含醇量为50%时，即能除去淀粉;达60%时，可除去无机盐;达75%时，则可除去蛋白质，而当含醇量达80%以上时，则几乎可除去全部淀粉、多糖、蛋白质、无机盐类等［1］。

在醇沉过程中，影响工序质量的因素较多［2-4］，但尤为关键的应是醇沉前清膏的浓度。清膏浓度过低，则药液较稀、体积过大，形成的沉淀不易聚结，难以下沉，且乙醇消耗过大，回收(浓缩)工时延长、能耗增加。若清膏浓度过大，一方面后期浓缩温度升高，有效成分较易被破坏。另一方面，也易使淀粉糊化，药液黏稠度增大，在醇沉时较难与乙醇充分接触，以致过早形成大块沉淀并将药液包裹其中，造成有效成分的较多损失。据文献报道，在丹参注射液的生产过程中，其酚酸类有效成分在第一次醇沉(乙醇体积分数达75%)时的损失即可高达50%［5-7］。所以，控制适宜的清膏浓度对水提醇沉工艺质量非常重要。在国家药品质量标准中对中药煎膏剂(膏滋)或固体制剂制粒用的清膏以及液体制剂制法过程中的清膏一般均有对相对密度进行质量控制的明确规定。

对清膏相对密度的测定，一般有比重瓶法、韦氏比重秤法、密度计法等，中国药典推荐的方法则有比重瓶法和韦氏比重秤法［8］。但在实际生产的操作中，若清膏密度较大或者黏稠度较高并存有气泡时，用比重瓶法、韦氏比重秤法、密度计法测定其相对密度均比较困难［9-10］。姜卫国等推荐的垂砣法则相对较为简便、快速、准确，的确非常适合生产现场的过程控制［11］，但因称量拉力的精密弹簧秤因耐用性、通用性较差，故“性价比”较低，药厂一般不配置。本实验介绍的垂砣法则是用一般药厂常备的通用天平替代精密弹簧秤称量垂砣的拉力，用简易大垂砣和(质量可忽略不计的)一般塑料细线绳替代不锈钢垂砣和白金丝，同样具备了对相对密度进行简便、快速，准确的测定。在现场质控中具有较大的实用性和广泛引用价值。

在生产现场的实际过程控制中，除需一简便、快速，准确的相对密度测定方法外，更需一可预知浓缩终点，尤其是在浓缩过量后可以通过水量调节相对密度达标的公式法计算，以减少相对密度的测定次数和实现批间“零偏差”，使产品质量得到更大保证。本实验推导的计算公式即能满足指导生产现场对相对密度的控制要求。

1 仪器与材料

旋转蒸发仪(上海申生科技有限公司)，PZ-D-5型液体比重天平(上海良平仪器仪表有限公司)，TP6001-N电子天平(上海精密科学仪器有限公司)，简易垂砣(自制，100 mL输液瓶装入黄沙后密封)

丹参提取液、黄芪提取液、纯化水(上海长征富民金山制药有限公司)。

2 方法与结果

2.1 垂砣法相对密度测定法设垂砣的质量m、体积V，垂砣悬浮在待测液体中的排液体积V1=V、平衡时向上提力T1、待测液体的密度ρ1、所受浮力F1，(垂砣+容器+容器中待测液体)称质量W11、(悬浮垂砣+容器+容器中待测液体)称质量W12。垂砣悬浮在纯水中的排水体积V2=V、平衡时的向上提力T2、纯水的密度ρ2、所受浮力F2，(垂砣+容器+容器中纯水)称质量W21、(悬浮垂砣+容器+容器中纯水)称质量W22。

根据力的平衡原理、密度定义和阿基米德定律［12-13］(为简便，力与质量采用相同的单位g或kg)，有:

根据相对密度的定义，(1)/(2)得待测液体的相对密度:

若称量的仪器为一般电子天平，则在称质量W11或W21后，按“去皮”键归零，悬浮垂砣平衡时则显示出负值，即为垂砣受到的向上的提力T1=(W11－W12)或T2=(W21－W22)，即如同弹簧秤的拉力测量，非常方便、准确。

2.2 相对密度的公式计算法清膏稀释前后相对密度的关系式一般可从《中国药典》中的煎膏剂(膏滋)相对密度测定公式进一步推导［14-16］得到，但对参数的设定将直接影响到公式的推导和应用，本实验试从一些基本定义进行推导。

设浓清膏质量—Wn、体积—Vn、密度—ρn、相对密度—dn，稀释加水量—Ws、加水体积—Vs、密度—ρs、相对密度—ds，稀释清膏质量—Wx、体积—Vx、密度—ρx、相对密度—dx、(dn≥dx，Wx≥Wn，Wn+Ws=Wx)

并规定浓清膏由dn→dx的加水倍量为:

则

若忽略稀释时的微小体积变化，则有:

由密度的定义，可得:

由相对密度的定义，可得:

将(5)、(6)代入，整理得:

由此可知，dx、dn、f中只要已知二项即可求出第三项。在浓缩前已知dx→dn、求得f，即可预知需要浓缩除去或回收的水的蒸发总量［Wn·f=Wx·f/(1+f)］或浓缩后清膏的质量［Wn=Wx/(1+f)］。若浓缩过量，需由dn→dx稀释，则可计算出加水量［Wn·f］。

2.3 实验验证将丹参提取液、黄芪提取液用旋转蒸发仪减压浓缩，得浓缩清膏，放冷，加相同温度的纯化水进行稀释后测定。

设d0为比重天平测定(中国药典推荐的韦氏比重秤法，下同)的浓浸膏的相对密度。d1为比重天平测定的稀释清膏相对密度，d2为垂砣测定的稀释清膏相对密度，d3为按公式法计算的稀释清膏相对密度，实验结果如表1(丹参序号1.1～1.5、黄芪序号2.1～2.5)。

表1 相对密度验证实验结果

3 小结与讨论

以上相对密度验证实验结果表明，垂砣法(d2)和公式法(d3)分别与韦氏比重秤法(d1)比较，其相对误差|Er|均≤0.5%，经相关分析，相关系数r均达0.999，并具99.9%置信度［γ0.001(10－2)=0.872］。线性回归方程分别为d2=0.992 9d1+0.006 7、d3=0.997 0d1+0.005 3，斜率b、截距a分别均较接近于1和0，说明所测相对密度的配对数据均较接近，完全能够满足产品质量标准对相对密度测定的要求(中药清膏的相对密度一般均≤1.50，质控允许的误差则为标准值±0.01，故允许的相对误差|Er|的区间一般为0.7%～1%)。

垂砣法确实具备简便、快速、准确的优点，非常适应生产现场对相对密度的测定。与公式法组合使用，则更能以最大限度指导相对密度“零偏差”生产，使产品质量得到更大的保证。所以，垂砣法和公式法在生产现场对相对密度进行测定的的质控过程中具有较大的实用性和广泛的引用价值。

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