西罗莫司在肝移植患者中应用的系统性评价

张宁，张策，吕慧怡#，邓卅，范青

（1.大连医科大学附属第二医院药剂科，大连市 116027；2.大连医科大学药学院，大连市 116044）

西罗莫司在肝移植患者中应用的系统性评价

张宁1＊，张策1，吕慧怡1#，邓卅2，范青1

（1.大连医科大学附属第二医院药剂科，大连市 116027；2.大连医科大学药学院，大连市 116044）

目的：运用循证药学方法评价西罗莫司在肝移植患者中的有效性及安全性。方法：检索2000－2009年的中国期刊网全文数据库（CNKI）、维普中文科技期刊全文数据库（VIP）、万方数据医药信息系统、中国生物医学文献服务系统（CBM）、SpringerLink和PubMed等发表的西罗莫司在肝移植患者中应用的中、外文献，进行循证药学分析，采用RevMan 4.2.2软件进行Meta分析。结果：共检索到文献2884篇，有7篇文献纳入研究。Meta分析显示，肝移植术后使用西罗莫司与否在患者存活情况和移植肝存活情况方面的作用差异无统计学意义（P＝0.69），但使用西罗莫司可以减少急性排斥反应的发生（P＝0.04），改善患者肾功能（P＜0.00001）。结论：西罗莫司可以减少肝移植术后患者急性排斥反应的发生，改善肾功能，但未改善移植肝存活率。

循证药学；西罗莫司；肝移植

西罗莫司（Sirolimus）是1975年加拿大Ayerst研究室从太平洋Easter岛的土壤样品中分离链霉菌AYB-944产生的代谢产物[1]。该药有良好的抗排斥作用，具有疗效好、低毒、无肾毒性的特点，使得其在器官移植患者中有着广泛的应用前景[2]。本文参照循证药学的分析方法对近10年来国内、外关于西罗莫司对肝移植患者有效性和安全性的临床研究文献进行系统性评价，从而为肝移植患者治疗方案的选择提供临床指导。

1 资料与方法

1.1 研究对象

检索国内、外发表的关于肝移植术后应用西罗莫司的随机对照试验的相关文献。试验组为以西罗莫司为基础的免疫抑制方案，对照组为以非西罗莫司为基础的免疫抑制方案。包括肝移植后即施行对照试验；或肝移植后均用以非西罗莫司为基础的免疫抑制方案，一段时间以后部分病例更换免疫抑制剂，试验组接受以西罗莫司替换非西罗莫司，对照组继续接受以非西罗莫司为基础的免疫抑制方案，其他用药不变。主要研究指标包括肝移植术后患者生存率、移植肝存活率、急性排斥反应率、肾功能恢复情况等，次要指标包括高脂血症、口腔溃疡、白细胞减少症等发生情况。

1.2 检索策略

英文检索词包括 Sirolimus、Rapamycin、Rapamune、Liver Transplantation，中文检索词为西罗莫司、雷帕霉素、雷帕鸣和肝移植。计算机检索中国期刊网全文数据库（CNKI）、维普中文科技期刊全文数据库（VIP）、万方数据医药信息系统、中国生物医学文献服务系统（CBM）、中国优秀博硕学位论文全文数据库以及SpringerLink和PubMed中2000－2009年期间的所有文献。

1.3 文献筛选

由2名评价员进行文献的筛选，按预先设计的表格提取资料。如遇意见不一致请第三方仲裁解决，缺乏的资料尽量与作者联系补充。首先初筛即逐篇阅读文献题目和摘要，剔除明显不符合标准的文献，合并重复或一稿多投的文献。然后进一步查找初筛拟纳入的原文。最后逐篇阅读原文，确定纳入文献。

1.4 统计学分析

本研究分别采用加权均数差（WMD）和比值比（OR）作为主要合并统计量，将数据输入RevMan4.2.2统计软件作数据处理。

2 结果

2.1 纳入研究的一般情况

共检索到文献2884篇，其中中文文献2422篇，外文文献462篇。排除重复文献37篇，通过标题审查排除文献891篇，通过文摘审查排除文献621篇，通过全文审查排除文献1092篇，最终获得符合纳入标准的文献243篇。剔除动物实验和细胞试验57篇，对剩余的186篇文献仔细阅读核实。最终纳入符合文献7篇，其中中文文献1篇[3]，外文文献6篇[4～9]。各研究试验期2个月～3年不等。7个研究共纳入同种异体肝移植患者841例，研究人数最多543例，最少14例，具体情况见表1。

2.2 肝移植术后应用西罗莫司对患者生存情况的影响

表1 纳入研究数据提取表Tab1 Data extraction of included studies

有7项研究[3～9]分别报道了肝移植术后试验组与对照组患者的生存情况（共841例），术后随访时间为2个月～3年。异质性检验P＝0.36＞0.05，各研究间无统计学异质性，故采用固定效应模型分析。结果显示，OR＝1.46，95%CI（1.00，2.15），P＝0.05，见图1。因P＝0.05为临界值，应用西罗莫司能否提高患者生存情况需要进一步研究。

2.3 肝移植术后应用西罗莫司对移植物存活情况的影响

有4项研究[3～7]分别报道了肝移植术后试验组与对照组患者移植物存活情况（共714例），术后随访时间2个月～3年。异质性检验P＝0.005＜0.05，各研究间有统计学异质性，故采用随机效应模型分析。结果显示，肝移植术后应用西罗莫司与否对患者移植物存活情况无统计学意义，见图2。

2.4 肝移植术后应用西罗莫司对急性排斥反应的影响

图1 肝移植术后应用西罗莫司对患者生存情况的影响Fig1 Influence of sirolimus on the survival condition of patients underwent liver transplantation

有 6项研究[3，4，6～9]分别报道了肝移植术后试验组与对照组患者急性排斥反应情况（共827例），术后随访时间2个月～3年。异质性检验P＝0.66＞0.05，各研究间无统计学异质性，故采用固定效应模型分析。结果显示，OR＝0.73，95%CI（0.54，0.99），P＝0.04＜0.05，肝移植术后试验组与对照组患者急性排斥反应有统计学意义，见图3。说明肝移植术后使用西罗莫司使急性排斥反应的发生情况有所减少。

图2 肝移植术后应用西罗莫司对患者移植肝存活情况的影响Fig2 Influence of sirolimus on the survival condition of graft after liver transplantation

图3 肝移植术后应用西罗莫司对患者急性排斥反应发生情况的影响Fig3 Influence of sirolimus on acute rejection performance after liver transplantation

2.5 肝移植术后应用西罗莫司对肾功能的影响

有3项研究[5，7，8]分别报道了肝移植术后试验组与对照组患者肾功能的情况（共70例），术后随访时间3个月～1年。异质性检验P＝0.06＞0.05，各研究间无统计学异质性，故采用固定效应模型分析。结果显示，OR＝13.44，95%CI（4.50，40.11），P＜0.00001，肝移植术后试验组与对照组患者肾功能情况有统计学意义，见图4。说明肝移植术后使用西罗莫司对肾功能的改善能力更强。

图4 肝移植术后应用西罗莫司对患者肾功能情况的影响Fig4 Influence of sirolimus on renal function in patients underwent liver transplantation

2.6 肝移植术后应用西罗莫司的不良反应

纳入的研究中报道了应用西罗莫司出现高脂血症的情况[3，5，6]，其中1项研究[3]指出高脂血症发生率为10%，另外2项研究[5，6]没有报道高脂血症发生人数。有报道出现口腔溃疡情况[8，9]，其发生率分别为25%、7.4%；白细胞减少或血小板减少[3，9]，发生率分别为5%、7.4%，这些不良反应均能通过对症治疗或降低血药浓度来控制。

3 讨论

在患者生存情况方面，OR＝1.46，95%CI（1.00，2.15），P＝0.05。因P＝0.05为临界值，使用西罗莫司能否提高肝移植患者生存率，还需大量的前瞻性临床研究进一步证实。在移植物存活情况方面，结果显示：应用西罗莫司或非西罗莫司免疫抑制剂对患者移植物存活情况没有影响。此项目收集样本较少，其结果还需要进一步研究。在急性排斥反应方面，OR＝0.73，95%CI（0.54，0.99），P＝0.04，肝移植术后应用西罗莫司能减少患者急性排斥反应。在改善肾功能方面，OR＝13.44，95%CI（4.50，40.11），P＜0.00001，肝移植术后应用西罗莫司能更好地改善患者肾功能。研究表明，肝移植术后常发生肾功能损害，患者大多会出现程度不等的血肌酐和尿素氮增高，目前临床常规使用的免疫抑制方案均是以环孢素和他克莫司为主，而两者均有明显肾毒性，肾功能受明显损害的情况下继续使用环孢素和他克莫司会进一步加重肾功能损害。西罗莫司本身并没有肾保护作用，而是由于其无肾毒性的特点，用其替代CNI，从而减少CNI对肾功能的损害，配合其他常规护肾治疗措施，给予肾功能恢复的时间和空间[8]。

西罗莫司常见的不良反应有高脂血症、白细胞减少、血小板减少，与血药浓度成正比，均属可逆性副作用。在文献中，作出相应的处理可以缓解消除这些不良反应：贫血能通过输血、红细胞生存素等治疗控制，口腔溃疡通过减少西罗莫司的用量及对症处理后缓解[7]。研究发现，西罗莫司可引起高血脂症，与浓度相关。随着药物剂量和血药浓度的降低，高脂血症可明显改善。这些副作用发生时，并不需要停用西罗莫司，且均能很好地控制。

本系统评价文献搜集全面，纳入的所有研究实际质量较好，结果可信度较高，可以作为肝移植术后西罗莫司用药的参考。但由于纳入文献的原因，本文未对西罗莫司单独使用和西罗莫司联合使用作对比分析，部分分析数据只从单个研究得来，样本量较少，而且随访时间较短，长期效果无法评价，故使用本研究结论必须谨慎，今后有进一步加强相关临床研究的必要。

[1] 陆 莉，林志彬.一种新型的免疫抑制剂——雷帕霉素[J].中国药学杂志，2001，36（9）：643.

[2] 李永辉.雷帕霉素在临床肝移植中应用的进展[J].中华器官移植杂志，2004，25（3）：191.

[3] 张晓君，傅志仁，王正昕，等.西罗莫司在肝移植术后肾功能损害患者中的初步应用[J].第二军医大学学报，2008，29（4）：461.

[4] Fisher A，Seguel JM，de la Torre AN，et al.Effect of sirolimus on infection incidence in liver transplant recipients[J].Liver Transpl，2004，10（2）：193.

[5] Chang GJ，Mahanty HD，Quan D，et al.Experience with the use of sirolimus in liver transplantation use in patients for whom calcineurin inhibitors are contraindicated[J].Liver Transpl，2000，6（6）：734.

[6] Molinari M，Berman K，Meeberg G，et al.Multicentric outcome analysis of sirolimus-based immunosuppression in 252liver transplant recipients[J].Transpl Int，2010，23（2）：155.

[7] Eisenberger U，Sollinger D，Stickel F，et al.Relationship between renal resistance index and renal function in liver transplant recipients after cessation of calcineurin inhibitor[J].Clin Transplant，2009，23（4）：499.

[8] Shenoy S，Hardinger KL，Crippin J，et al.Sirolimus conversion in liver transplant recipients with renal dysfunction：a prospective，randomized，single-center trial[J].Transplantation，2007，83（10）：1389.

[9] Zhou J，Wang Z，Wu ZQ，et al.Sirolimus-based immunosuppression therapy in liver transplantation for patients with hepatocellular carcinoma exceeding the Milan criteria[J].Transplant Proc，2008，40（10）：3548.

Systematic Evaluation of the Application of Sirolimus in Patients after Liver Transplantation

ZHANG Ning，ZHANG Ce，LV Hui-yi，FAN Qing
（Dept.of Pharmacy，The Second Affiliated Hospital of Dalian Medical University，Dalian 116027，China）
DENG Sa
（College of Pharmacy，Dalian Medical University，Dalian 116044，China）

OBJECTIVE：To evaluate the efficacy and safety of sirolimus in patients after liver transplantation.METHODS：Retrieved from CNKI，VIP，Wanfang Database，CBM，SpringerLink and PubMed from 2000to 2009，domestic and foreign literatures on the application of sirolimus in patients after liver transplantation were included and analyzed using evidence-based pharmacy.Meta-analysis was performed using RevMan 4.2.2software.RESULTS：A total of 2884literatures were retrieved and 7literatures were included in study.The results of Meta-analysis showed：no significant difference in survival of patient and liver was found among patients whether or not taking sirolimus after liver transplantation（P＝0.69）.Sirolimus could reduce the acute rejection（P＝0.04）and improve renal function（P＜0.00001）.CONCLUSION：Sirolimus could reduce acute rejection in patients after liver transplantation and improve renal function.However，there is no significant difference in survival rate of liver.

Evidence-based pharmacy；Sirolimus；Liver transplantation

#通讯作者：主任药师，教授。研究方向：临床药学。电话：0411-84671291-4415

R979.5；R969.3

A

1001-0408（2011）18-1705-03

＊副主任药师，硕士。研究方向：临床药学。电话：0411-84671291-4415。E-mail：zn-dl@163.com

2010-09-12

2010-11-11）

·不良反应监测·