盐酸氨溴索分散片的制备与质量控制

刘祖雄，张红，杨晓松，符旭东，王志朝

(广州军区武汉总医院药剂科，430070)

盐酸氨溴索主要作用于呼吸道分泌细胞，调节黏液性及浆液性物质的分泌，使浆液分泌增加，还能裂解痰液中的酸性糖蛋白的多糖纤维，抑制黏液腺和杯状细胞中酸性蛋白的合成，降低痰液的黏稠度，使痰液稀薄，易于排出;同时该药也可增加呼吸道纤毛的运动频率和强度，促进痰液排出及呼吸道的自净作用［1-4］。

分散片是指遇水迅速崩解并均匀分散的片剂，在(21±1)℃ 的水中3 min即可崩解分散并通过孔径180 μm的筛网，其吸收快，服用方便，可口服，咀嚼，含服或加水分散后服用。特别适合老年人、幼儿及吞服困难患者。分散片制备工艺简单，对生产设备无特殊要求。已成为近年来发展较为迅速的一种剂型［5-7］。因此笔者研制了盐酸氨溴索分散片，结合了片剂和液体制剂的优点并避免其缺点，开发了可迅速崩解成均匀混悬液的分散片。现将其制备工艺及其质量控制方法报道如下。

1 仪器与试药

1.1 仪器 1100HPLC仪;UV-2550紫外分光光度计(日本岛津)，AB204-N型电子分析天平(瑞士梅特勒-托利多仪器有限公司)，片剂四用测定仪(78X-2B型，上海黄海药检仪器有限公司)，溶出实验仪(RC-806型，天津市天大天发科技有限公司)，片剂硬度计(BY-300A，上海黄海药检仪器有限公司)，混合机(CH-30型，武昌隆昌制药机械厂)，热风循环烘箱(CT-C-IA型，江苏一步干燥设备有限公司)，旋转式变速压片机(VFP-9型，常州市龙城晨光药化机械公司)。

1.2 试药 盐酸氨溴索对照品(中国药品生物制品检定所，批号:100599-200502，99.9%)，盐酸氨溴索原料(京太洋药业有限公司，批号:M080333)，微晶纤维素原料(山东聊城阿华制药有限公司，批号:20081008)，羧甲基淀粉钠(安微山河药用辅料有限公司，批号:080116)，交联聚维酮(上海昌为医药辅料技术有限公司，批号:080410)，羟丙甲纤维素原料(湖州展望药业有限公司，批号:090802)，阿司帕坦原料(江苏汉光甜味剂有限公司，批号:W08110410)，薄荷油原料(安徽太岛薄荷药业有限公司，批号:090501)，硬脂酸镁原料(安徽山河药用辅料有限公司，批号:090815)，微粉硅胶原料(安徽山河药用辅料有限公司，批号:090301)。

2 处方

盐酸氨溴索、羟丙基纤维素各30.0 g，微晶纤维素80.0 g，交联聚维酮 12.0 g，羧甲基淀粉钠 60.0 g，阿司帕坦6.0 g，硬脂酸镁、微粉硅胶各 4.0 g，薄荷油4.0 mL，纯化水适量，制成1000 片。

3 制备工艺与操作要求

称取处方量的盐酸氨溴索、微晶纤维素、交联聚维酮、羟丙纤维素、阿司帕坦，置于混合机中充分混匀30 min，每10 min人工翻动一次，混合均匀;将纯化水和薄荷油加入上述混匀的物料中制成适用于制粒的软材，以孔径1.18 mm(16目)筛制粒;将制好的湿颗粒烘干至水分保持在1%～3%之间，过孔径0.85 mm(20目)筛整粒;再加入处方量的羧甲基淀粉钠及硬脂酸镁、微粉硅胶，混合均匀;混匀后的颗粒经含量测定后计算片质量，按每片含盐酸氨溴索30 mg压片。压片过程中注意测定片质量差异，及时调整压片机。制得的素片完整光洁，色泽均匀，硬度＞80 N。生产过程中，注意将空气湿度尽量控制在＜60%。

4 质量控制

4.1 性状 本品为白色或类白色片，有薄荷味［8］。

4.2 鉴别 在含量测定项下记录的色谱图中，供试品溶液主峰的保留时间应与对照品溶液主峰的保留时间一致。取溶出度项下的溶液，照紫外-可见分光光度法(《中华人民共和国药典》2005年版二部附录Ⅳ A)测定，在244与308 nm的波长处有最大吸收。

4.3 检查

4.3.1 有关物质 取本品细粉适量，用流动相溶解并稀释制成每毫升中含盐酸氨溴索1 mg的溶液，滤过，取续滤液，作为供试品溶液;精密量取1 mL，至100 mL量瓶中，加流动相稀释至刻度，摇匀，作为对照溶液。照含量测定项下的色谱条件，取对照溶液20 μL注入液相色谱仪，调节监测灵敏度，使主成分色谱峰的峰高为满量程的20%～25%;精密量取供试品溶液与对照溶液各20 μL，分别注入液相色谱仪，记录色谱图至主成分峰保留时间的2倍。供试品溶液色谱图中，如有杂质峰，各杂质峰面积的和不得大于对照溶液主峰面积。

4.3.2 溶出度 取本品，照溶出度测定法(《中华人民共和国药典》2005年版二部附录ⅩC第二法)，以盐酸(9→1000 )900 mL为溶出介质，转速为75 r·min-1，依法操作，经30 min时，取溶液适量滤过，精密量取续滤液5 mL，置10 mL量瓶中，用溶出介质稀释至刻度，摇匀，照紫外-可见分光光度法，在244 nm的波长处测定吸光度;另取盐酸氨溴索对照品适量，精密称定，加溶出介质溶解并定量稀释制成每毫升中约含15 μg的溶液，同法测定，计算每片的溶出量。限度为标示量的75%，应符合规定。按照所述处方及工艺连续生产3批中试样品(批号:20100315，20100322，20100329)，其溶出度检测结果分别为88.9%，86.8%，87.3%，均符合规定。

4.3.3 其他 应符合片剂项下有关的各项规定(《中华人民共和国药典》2005年版二部附录ⅠA)。

4.4 含量测定［3］

4.4.1 色谱条件与系统适用性实验 用十八烷基硅烷键合硅胶(Lichrospher C18，Ser.No.07052907)为填充剂;以0.01 mol·L－1磷酸氢二铵溶液(用磷酸调节pH值至7.0)-乙腈(50∶50)为流动相;检测波长为248 nm。取盐酸氨溴索对照品约5 mg，加甲醇0.2 mL溶解，再加甲醛溶液(1→100)40 μL，摇匀，置60℃加热5 min，氮气吹干。残渣用水5 mL溶解，再加流动相稀释至20 mL，取20 μL注入液相色谱仪，盐酸氨溴索与杂质(相对保留时间约为0.8 min)的分离度应＞4.0。在该色谱条件下，对照品及样品色谱峰良好，空白对照对测定无干扰。结果见图1。

图1 3种溶液的高效液相色谱图A.阴性品;B.对照品;C.供试品;1.盐酸氨溴索Fig.1 HPLC chromatogram of the 3 kinds of solutionA.negative control;B.reference substance;C.sample;1.ambroxol hydrochloride

4.4.2 线性关系考察 精密量取盐酸氨溴索对照品10 mg，置100 mL量瓶中，加流动相制成每毫升含盐酸氨溴索 0.1 mg的储备液，分别精密量取 1.5，2.0，2.5，3.0，3.5，4.0，4.5 mL 上述溶液，置于 10 mL 量瓶中，加流动相稀释至刻度，精取适量甲醇分别配制成含盐酸氨溴索 15，20，25，30，35，40，45 μg·mL-1的系列标准溶液，分别吸取20 μL注入色谱仪，记录色谱图，以峰面积(A)对进样浓度(C)绘制标准曲线，计算回归方程。回归方程为:A=536.85+15.5C，r=0.9999 (n=7)。结果表明，在 15～45 μg·mL-1范围内，进样浓度与峰面积值具有良好的线性关系。

4.4.3 精密度实验 取上述对照品溶液，按上述色谱条件测定盐酸氨溴索峰面积，连续进样5次，RSD为0.46%(n=5)，表明精密度良好。

4.4.4 重复性实验 精密制备同一批号样品溶液6份，按照给定的色谱条件测定，平均含量为100.12%，RSD 为0.32%(n=6)。

4.4.5 稳定性实验 精密吸取样品测定项下的溶液20 μL，分别放置 2，4，8，12，24 h 后依法进样测定，测得峰面积，结果RSD为0.58%，表明样品溶液在24 h内稳定。

4.4.6 加样回收率实验 精密量取储备液适量，加入到已知含量的样品中，按“4.4.4”项下方法测定，计算回收率，结果平均回收率100.33%，RSD=0.58%，见表1。

表1 盐酸氨溴索加样回收率实验结果Tab.1 Result of recovery test of ambroxol hydrochloride mg，n=9

4.4.7 样品含量测定 取本品20片，精密称定，研细，精密称取适量，加流动相溶解并定量稀释制成每毫升中约含盐酸氨溴索30 μg的溶液，滤过，精密量取续滤液20 μL注入液相色谱仪，记录色谱图;另取盐酸氨溴索对照品适量，精密称定，用流动相溶解并定量稀释制成每毫升中约含30 μg的溶液，同法测定。按外标法以峰面积计算，即得。本品含盐酸氨溴索 (C13H18Br2N2O·HCl)应为标示量的95.0%～105.0%。取批号为20100315，20100322，20100329的3批样品按照上述方法测定并计算，结果盐酸氨溴索含量分别为99.99%，100.00%，100.02%。

5 讨论

盐酸氨溴索为白色至微黄色结晶性粉末，几乎无臭，本品在甲醇中溶解，在乙醇中微溶，在水中略溶，因此将该药做成分散片，在水中能迅速崩解并均匀分散，以利于加快吸收和提高药物的生物利用度，对于儿童或吞咽比较困难的患者，可以提高用药顺应性。

处方中加入了适量的阿司帕坦和薄菏油，使分散片口感更好，容易被患者，尤其是儿童接受。选用阿司帕坦(也称为蛋白糖，为二肽类甜味剂)，其甜度比蔗糖高150～200倍，且无后苦味，不易导致龋齿，还可以有效降低热量，因此较适用于糖尿病及肥胖症患者。为了提高颗粒的润滑性及流动性，处方中加入了适量的硬脂酸镁和微粉硅胶。

本品采用交联聚维酮、羟丙基纤维素和羧甲基淀粉钠3种崩解剂联合使用，并且在制备工艺中采用内外加法，提高了分散性，满足了分散均匀度检查。

体外溶出度实验表明，盐酸氨溴索分散片在前30 min的溶出度明显高于盐酸氨溴索普通片剂，这有利于加快盐酸氨溴索的吸收，提高其生物利用度。

［1］李月清.盐酸氨溴索的药理作用和临床分析［J］.亚太传统医药，2009，5(12):102 －103.

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［5］薛洪源，杨汉煜，贺文涛，等.盐酸氨溴索口腔崩解片的生物等效性研究［J］.医药导报，2010，29(1):27－30.

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