单次血液净化联合甲泼尼龙、环磷酰胺、乌司他丁治疗百草枯中毒疗效观察*

张春玲

(泰山医学院附属泰山医院急诊内科，山东 泰安 271000)

百草枯(paraquat, PQ)又名对草快、克芜踪,是一种毒性很强的有机杂环类接触性除草剂,有效成份为: 1, 1’-二甲基-4, 4’-二联吡啶(1, 1’-dimethy-4, 4’-dipyridylium)。成人致死量约3克，其中毒引起的最具特征性的毒性作用是迅速进展的弥漫性肺损害，最终导致肺功能衰竭。其发病机制尚不完全清楚，目前也无特效的治疗方法。2007年4月至2010年6月，我院对百草枯中毒患者采用单次血液净化联合甲泼尼龙、环磷酰胺、乌司他丁治疗方法，病死率显著下降，现报道如下。

1 对象和方法

1.1对象 明确百草枯中毒的病人，就诊时已经死亡的除外。治疗组38例，其中男13例,女25例，年龄12～58岁,平均年龄(34.52±13.36)岁；服毒量10～200 ml,平均(46.39±53.21)ml；就诊时间0.5～21 h,平均(4.82±5.38) h；就诊时PaO2平均为(11.21±0.95)kPa。对照组25例，其中男8例，女17例，年龄13～57岁，平均(36.93±11.82)岁；服毒量0.02～200 ml，平均(47.10±56.02) ml；就诊时间0.5～6 h，平均(3.75±1.82) h；就诊时PaO2平均为(11.29±1.72)kPa。两组病人年龄、性别、服毒量、就诊时间、就诊时PaO2比较，差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。

1.2方法 2007年4月至2010年6月，我院对百草枯中毒患者采用了单次血液净化、甲泼尼龙大剂量冲击、环磷酰胺、乌司他丁治疗方法，治疗了38例病人，作为治疗组；2003年3月至2007年4月，对百草枯中毒患者采用1次以上血液净化、地塞米松、环磷酰胺等药物治疗方法，治疗了25例患者，作为对照组；此外两组病人均采用漂白土洗胃、导泻、利尿、还原性谷胱甘肽，如出现呼吸衰竭采用机械通气等治疗。观察病人的胸部CT或CR、血气分析、住院天数及死亡率。

2 结 果

治疗组平均住院(18.24±5.93)天，对照组平均住院(4.72±5.98)天；治疗组出院或死亡时PaO2(10.05±3.37) kPa，对照组出院或死亡时PaO2(5.07±2.38)kPa；治疗组死亡4例，死亡率10.53%，对照组死亡17例，死亡率68.00%。经统计学处理，两组患者死亡率、住院时间、出院时PaO2比较差异均有统计学意义(P<0.001)，提示该治疗方案可以显著提高病人存活率，尤其是轻中度中毒患者。因为治疗组病人治疗疗程较长，一般在3周，而对照组在短时间内死亡，故治疗组住院时间明显延长。见表1。

表1 治疗组与对照组干预后情况比较

3 讨 论

百草枯对人体毒性极强，文献报道中毒后死亡率极高，达60%～80%，而且目前无特效治疗方法。口服中毒后可引起多个脏器的损害，严重程度依次为肺、肾、肝、胃肠道及心肌，对于病程较长的大部分病人肾脏、肝脏的损害治疗后是可部分或全部恢复的，但是对肺组织的损伤是特征性和致死性的, 而且对肺脏的损害大多是不可逆的，早期产生肺损伤期，肺泡上皮细胞变性，但肺泡基底膜保持完整，肺泡上皮细胞广泛破坏，几天后可由于肺水肿导致死亡，幸存者进入PQ中毒后的肺纤维增生期，细胞基底膜局灶性破坏，肺泡腔中间质细胞生长，肺泡内纤维变性，胶原蛋白和成纤维细胞积聚，导致肺间质纤维化，称为“百草枯肺”。肺水肿期及肺纤维化期均可引起难治性低氧血症[1-2]。 在我们实验中，对照组中有一部分病程较长的患者，其肝肾功能都可以有程度不一的改善，但最终还是死于低氧血症。

百草枯中毒动物实验证实，百草枯经消化道吸收后选择性被肺组织吸收，被吸收进入细胞经微粒体还原型辅酶、细胞色素C还原酶等催化下产生H2O2、O2-及OH-等高活性自由基，诱导脂质过氧化反应，肺脏细胞释放TNF-α,TNF-α又作用于炎性细胞引起IL-1、IL-6、IL-8、PAF等的释放，它们之间的相互作用引起广泛性的全身反应，也就是SIRS的出现[3-4]，同时反馈引起内源性抗炎介质的释放( IL-4、IL-10、IL-13等)，以达到制衡炎性反应的目的。当各种原因引起大量炎性介质入血，而内源性抗炎介质又不足以抵消其作用时, 细胞因子由保护作用转变为自身破坏作用，不但损伤局部肺脏组织细胞，同时打击远隔器官，最终导致MOSD的发生[4-5]。而乌司他丁(ulinastatin，UTI)是从人尿中提取精制的一种单链多肽糖蛋白[6]， 一方面， 具有广谱的酶抑制作用，既能抑制胰蛋白酶、透明质酸酶、弹力蛋白酶、缓激肽等多种蛋白分解酶，又能有效抑制磷脂酶A2、脂肪等脂肪分解酶，还能稳定细胞膜和溶酶体膜，抑制溶酶体酶的活性及释放；另一方面，UTI可以抑制过量超氧化物的生成和清除氧自由基以及改善免疫功能等作用；还可以抑制TNF-α、IL-6、IL-8等致炎因子的释放[5]，从而阻断或明显减弱这一过程的发生发展，减轻肺脏及其他脏器损害，而降低病人的死亡率。

百草枯中毒后对肺的毒性最初发生于Ⅰ型肺泡上皮细胞(typeⅠ alverolar epithelial cells,ACEⅠ)和Ⅱ型肺泡上皮细胞(typeⅡalverolar epithelial cells,ACEⅡ)。PQ的毒性作用导致伴有线粒体肿胀，随后是细胞变性和细胞水肿，导致胞浆溢出，进入肺泡间隙，ACEⅠ破裂，基底膜破坏。ACEⅡ占肺泡上皮细胞总数的67%，但仅覆盖7%的肺泡表面，其功能主要参与肺泡上皮细胞的增生，分泌表面活性物质，后者防止肺泡塌陷，防止毒性物质导致的NADPH细胞色素P450还原酶聚集，有利于ACEⅡ有丝分裂为ACEⅠ，ACEⅡ的破坏，导致ACEⅠ再生障碍，发生纤维化[8]。在中毒早期即大量使用糖皮质激素冲击，在炎症初期，糖皮质激素抑制毛细血管扩张，减轻渗出和水肿，又抑制白血细胞的浸润和吞噬，而减轻炎症症状。抑制ILs(IL-1，IL-3，IL-2，IL-5，IL-6，IL-8)及TNFα、GM-CSF的合成分泌；在炎症后期，抑制毛细血管和纤维母细胞的增生，可通过减少粒细胞聚集，降低胶原活性和抑制ACEⅡ的增殖，抑制中性粒细胞和淋巴细胞向肺内迁移，改变肺泡巨噬细胞功能，减少肺泡炎症和纤维化，抑制肺组织重构和改善呼吸功能，从而降低病死率。环磷酰胺有广泛免疫调节作用，此外,还可致白细胞减少，从而减轻了白细胞诱导的肺部炎症，减轻或抑制了肺纤维化的发生、发展。

误差分析：服毒量标准差较均数大，是因为两组中均有2例服毒量200 ml，导致标准差增大，4例均死亡。目前对于大剂量服PQ者，没有更好的治疗方法。

目前百草枯中毒没有特效解毒药物，除上述治疗药物外，可以应用百草枯抗体、酒精、活性炭吸附、维生素B6、甘露醇导泻、蒙脱石吸附、中药灌肠等综合治疗措施。治疗成败的关键在于，尽可能的有效清除毒物、早期抑制肺纤维化药物的大剂量使用。在任何的治疗环节中出现失误均会导致病人不可逆的损害。为减轻百草枯带来的高死亡率，建议在没有特效解毒药物出现前，减少百草枯的生产，加强百草枯的生产、销售、使用的监督管理。

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