鼓室内注入类固醇激素补救治疗突发性聋的文献Meta分析

黄冠 华清泉

突发性聋指突然发生的感音神经性听力损失。由于该病的病因很难确定，目前常规的治疗方案包括全身应用类固醇激素、扩血管药、维生素类药、抗凝药、抗病毒药以及高压氧等。在早期的研究中已有学者发现通过静脉内注射或口服类固醇激素可以获得比其他药物更好的治疗效果[1,2]，但是在临床实践中通过一段时间应用这些方案进行常规治疗后，还有相当一部分患者不能获得令人满意的效果，尤其是在全身应用大剂量类固醇激素治疗时对患者会产生比较多的副作用，所以越来越多的学者开始尝试鼓室内注入类固醇激素来补救治疗常规治疗无效的突发性聋，并有研究表明这种方法可以提高类固醇激素在内耳外淋巴中的聚集率并能避免许多因全身大剂量应用类固醇激素而产生的副反应[3,4]。本研究运用系统评价的方法，对设有随机对照组的鼓室内注入类固醇激素补救治疗突发性聋的文献进行统计分析，旨在评价该疗法的疗效和安全性。

1 资料与方法

1.1检索方法

1.1.1计算机检索 本系统评价检索了中、英文公开发表的随机对照试验文献。以英文关键词“sudden deafness/sudden sensorineural hearing loss/sudden hearing loss 、idiopathic sudden sensorineural hearing/idiopathic sensorineural hearing loss、transtympanic/intratympanic、steroid/corticosteroid/glucocorticoid”，中文关键词“突发性聋/突发性感音神经性聋、特发性突聋/特发性突发性感音神经性聋、鼓室/鼓室内、类固醇激素/糖皮质激素”检索Cochrane图书馆(2010年第1期)、PubMed(1966～2010年)、EMbase(1974～2010年)、CBM(1980～2010年)、万方全文数据库(1980～2010年)。

1.1.2手工检索 依据计算机已经检索的文献的参考文献再次检索相关引文。

1.2文献纳入标准

1.2.1研究设计 纳入的所有文献必须应用随机对照试验方法。

1.2.2患者纳入标准 依据突发性聋的诊断和治疗指南(2005年，济南)[5]，所纳入文献中的患者均必须符合以下纳入标准：①患者年龄、性别不限；②在3天以内发生原因不明的非波动性感音神经性聋；③至少在相连的2个频率听力下降20 dB以上,具体频率值不予以限定；④单侧或双侧发病不限；⑤可伴耳鸣、耳堵塞感、眩晕、恶心、呕吐；⑥除第八颅神经外，无其他颅神经受损症状；⑦患者没有同时合并其他疾病；⑧发病14天内已经开始接受常规治疗，但在未能收到满意效果后2个月内开始接受鼓室内注射类固醇激素治疗。

1.2.3干预措施 纳入的文献中试验组的干预措施为鼓室内注入类固醇激素，不能合并全身应用激素及含有其他混杂因素，激素类别及注入方式(直接鼓膜穿刺、通过微管注入等)不予以限定；由于没有统一的规定，激素注入的剂量也不予以限定；对照组的干预措施可以多样，如全身应用激素等任意一种常规治疗方案，或几种方案的联用。

1.2.4疗效判定标准 纳入的文献须以随访结束时平均听阈(pure-tone average，PTA)下降10～15 dB以上为治疗有效的标准。

1.3文献质量评价方法 所有文献由两名评价员分别阅读其文题、摘要和全文，仔细与纳入标准相比较。分别按照Cochrane系统评价员手册中的质量评价标准对每一篇符合纳入标准的文献进行以下几个方面的评估：①随机分配方法；②分配隐藏情况(试验实施者和患者对患者被分在试验组或对照组是否皆不可预知)；③是否采用盲法；④对随访情况的报道；⑤各组间患者的基线可比性(指研究对象的基本特征，如年龄、性别、体重等可比性)。文献的筛选、质量评价以及资料提取由两名评价员独立完成，在经过讨论或征求第三位评价员的意见达成共识后，做出文献纳入还是排除的决定。

1.4资料分析 使用Cochrane协作网提供的RevMan5.0软件生成的森林图(forest plots)对资料进行Meta分析。各研究间要进行异质性检验(tests for heterogeneity)，森林图内异质性检验的统计量服从χ2分布，若P>0.1，I2<50%采用固定效应模型(fixed effect model)进行Meta分析；若P<0.1，I2>50%则采用随机效应模型(random effect model)进行分析。对计量资料采用加权均数差(weighted mean difference，WMD)或标准化均数差(standardized mean difference，SMD)进行效应量分析；对计数资料则采用相对危险度(risk ratio，RR)进行效应量分析。如果纳入的研究文献的数量不够多则可以不进行发表偏倚的分析。

2 结果

2.1纳入研究的文献概况 按照检索策略初检出相关文献33篇，经阅读原文按纳入标准进行筛选，排除其中非随机对照试验、无对照组的临床试验20篇及试验组中干预措施存在混杂因素的4篇文献(3篇在试验组中给予鼓室内注入类固醇激素的同时全身也应用类固醇激素，1篇试验组在鼓室内注射时加入了利多卡因)，最终共纳入9篇文献[6～14],其中英文7篇，中文2篇，共425例(426耳)患者。所有患耳的听力损失程度均在中度以上，绝大多数达重度或极重度，各文献的基本情况见表1。

表1 纳入研究的文献的一般情况

2.2纳入文献的研究方法学质量评价 依据Cochrane系统评价员手册质量评价标准对所有纳入文献的研究方法进行质量评价。纳入的9篇文献中都有提及随机分组，但随机方法都未提及；有6篇说明了随访时间；只有1篇采用双盲方法，其他均未提及是否采用盲法以及是否做到分配隐藏；有3篇研究比较了两组间患者的基线水平(表1)。

2.3疗效评价 纳入的9篇文献全部报道了鼓室内激素注射后试验组、对照组平均听阈的改变情况，其中3篇文献还分别报道了言语识别率、眩晕、耳鸣及耳闭塞感的改善情况，依照试验组、对照组的不同干预措施，将纳入的9篇文献组合成4组，A组(4篇)试验组为鼓室内注入地塞米松或甲基强的松龙，对照组为全身应用类固醇激素；B组(2篇)试验组为鼓室内注入地塞米松，对照组为全身应用维生素类药；C组(2篇)试验组为鼓室内注入地塞米松，对照组为不继续进行治疗；D组(3篇)试验组为鼓室内注射入甲基强的松龙，对照组为应用其他治疗方法，A、B、C组中各研究间具有同质性，故采用固定效应模型进行Meta分析，D组中各研究间具有异质性，故采用随机效应模型进行Meta分析。

A组4篇文献共纳入169例患者。Meta分析的结果显示，在应用各自方案治疗以后，试验组86例患者中44例有效，而对照组83例患者中3例有效，试验组的有效率高于对照组[RR=10.86，95%CI(4.06，29.4)](图1)。

B组2篇研究共纳入93例患者，Meta分析结果显示，试验组58例患者中18例有效，有2例听力损失加重；对照组35例患者中1例有效，试验组有效率高于对照组[RR=7.32，95%CI(1.37，39.28)](图2)。

C组2篇研究共纳入119例患者，Meta分析结果显示，试验组59例患者中17例有效，对照组60例患者中8例听力水平有不同程度的恢复，平均听阈下降大于10 dB，试验组有效率高于对照组[RR=2.10，95%CI(1.00，4.37)](图3)。

D组3篇研究共纳入118例患者，Meta分析结果显示，试验组59例患者中36例有效，对照组59例患者中5例有效，试验组有效率高于对照组[RR=8.13，95%CI(1.20，55.61)](图4)。

图1 鼓室内注入与全身应用类固醇激素治疗有效率的比较

图2 鼓室内注入地塞米松与应用维生素类药治疗有效率的比较

图3 鼓室内注入地塞米松与不继续进行治疗有效率的比较

图4 鼓室内注入甲基强的松龙与其他治疗有效率的比较

2.4鼓室内注入类固醇激素治疗中的并发症 有4篇文献[7,8,11,12]共报道了7例患者在鼓室内注入类固醇激素治疗中的出现的并发症，4例为短暂性眩晕，1例为注入时耳烧灼感，1例为耳垂部的丘疹，1例继发感染导致中耳炎。由于本研究纳入的文献数不够多，故没有进行发表偏倚的分析。

3 讨论

1996年，Silverstein等[15]学者报道了在鼓室内应用地塞米松治疗内耳疾病和耳鸣，其中就包括了突发性聋。此后陆续有学者开始把鼓室内应用类固醇激素作为突发性聋的一种补救治疗的方式来研究其疗效。

本研究通过文献检索对行鼓室内注入类固醇激素补救治疗突发性聋的疗效和安全性进行了分析，初步的评价结果显示，对于常规治疗无效的突聋患者，鼓室内注入类固醇激素的有效率高于全身应用类固醇激素、扩管药、维生素类药和不继续进行治疗组；大部分纳入文献的随机对照试验进行了1.5～6个月的随访，均认为鼓室内注入类固醇激素补救治疗突发性聋的疗效是稳定的。纳入文献中有一篇文献报告试验组有2例患者出现听力损失加重，但并未报道其处理方法和随访情况，也并未探究其原因。但由于纳入文献所含病例数较少，且所有随机对照试验也均存在不同程度的方法学缺陷，则在执行试验的各个阶段产生的偏倚可能性较大。

本组纳入文献的试验组鼓室内所应用的类固醇激素包括地塞米松和甲基强的松龙，并且在其它未纳入的研究中也鲜有发现应用其它类型的类固醇激素，所以可以认为对这两种激素的选择是受到各国研究者认可的。但为了解这两类激素分别使用时对治疗结果是否会产生不同的影响，有文献[16]以地塞米松和甲基强的松龙做了动物实验，结果显示地塞米松在内耳外淋巴中的聚集率高于甲基强的松龙，但暂未发现比较鼓室内注入地塞米松与甲基强的松龙治疗突发性聋的随机对照试验，故不能得出更有说服力的结论。

针对鼓室内注入类固醇激素补救治疗突发性聋出现并发症的报道病例数较少，本文纳入的9篇文献共425例(426耳)患者，有4篇共报道了7例患者出现了不同类型的并发症，7例患者均经过相应的对症处理后很快好转，所以类固醇激素经鼓室内给药还是安全的。

综上所述，虽然本文对纳入文献治疗效果的4个Meta分析结果都显示鼓室内注入类固醇激素对突发性聋补救治疗的有效率高于其他疗法，但不能忽视所纳入文献的研究方法学质量较差，样本例数偏少，这些都会影响Meta分析的质量。另外，所纳入的9篇文献中，鼓室内注入激素的剂量有很大的差异，最少每次2 mg左右，而最大达到每次20 mg左右，并且给药频率及疗程也不尽相同，所以还需要更多设计、大样本、多中心的随机对照试验去进一步证实该疗法的疗效和安全性，同时提示临床医生在选择该疗法时要十分谨慎，注意积极预防并处理可能发生的并发症。

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