“一锅法”合成2，3－二氢－4（1H）－喹唑啉酮衍生物

宋志国， 王 洋， 孙啸虎， 刘连利， 张婷婷

（1.渤海大学科技实验中心，辽宁省硅材料工程技术研究中心，辽宁锦州121000；2.渤海大学化学化工与食品安全学院，辽宁锦州121000）

2，3－二氢喹唑啉酮是一类具有良好生物活性和药理活性的含氮杂环化合物，在杀菌、利尿、抗癌等方面显示出优良的活性［1－3］，是药物学家研究的热点。2005年，Salehi P等［4］率先提出多组分反应（MCR）策略，即以靛红酸酐、芳香醛和碳酸铵／胺为原料，乙醇为溶剂，硅磺酸（摩尔分数30%）催化“一锅法”合成单取代和双取代的2，3－二氢－4（1H）－喹唑啉酮。该方法与已报道的一步和两步合成方法相比［3，5－6］，具有节约原料、省时、产品结构更具多样性等优点，因此受到广泛关注。为了使MCR策略更完善，近年来又相继报道了几种催化剂［7－14］。虽取得了一定的效果，但部分方法仍存在反应时间长、催化剂价格昂贵且用量大、使用有毒试剂（CH3CN）等缺点。为了向绿色合成的目标前进一步，笔者在研究中发现，在醇水溶剂中，回流条件下，使用摩尔分数1%廉价易得的氯化铝即可高效催化靛红酸酐、醛和铵盐／胺的三组分“一锅法”反应，该方法弥补了现有方法的不足。

1 实验部分

1.1 仪器和试剂

RD－II型显微熔点仪，温度计未较正，天津市天光仪器公司；Scimitar 2000型光谱仪，KBr压片，美国VARIAN公司；ARX－500型核磁共振仪，DMSO－d6作溶剂，TMS内标，德国Bruker公司；1100型液质联用质谱仪（LC／MSD VL ESI），美国Agilent公司；EA 2400II元素分析仪，美国Perkin－Elmer公司。实验所用试剂均为市售AR或CP试剂。

1.2 2，3－二氢－4（1H）－喹唑啉酮的合成

在25mL反应瓶中加入5.5mmol靛红酸酐（编号1），5mmol醛（编号2），5.5mmol铵盐／胺（编号3），0.05mmol AlCl3·6H2O，3mL乙醇／水混合溶液（体积比1∶3），回流条件下加热、搅拌反应（TLC跟踪反应进程）。反应结束后，将反应体系冷却至室温，用乙醇／水（体积比1∶1）洗涤、过滤得到粗产物。粗产物进一步用乙醇重结晶得纯品，纯品用熔点，IR，1H－NMR，13C－NMR和质谱及元素分析进行表征。反应式如（1）式所示：

新产品的表征数据如下：

4h：白色晶体；IR（KBr）v／cm－1：3 3 0 9，3 070，2 361，1 637，1 606，1 491，1 452，757；1H－NMR（500MHz，DMSO－d6）δ：7.77（dd，J＝1.3，6.4Hz，1H），7.60～7.58（m，1H），7.46（d，J＝2.5Hz，1H），7.39～7.37（m，1H），7.31～7.27（m，5H），7.21～7.17（m，3H），6.79～6.74（m，2H），6.60（d，J＝2.7Hz，1H）；13CNMR（125MHz，DMSO－d6）δ：162.2，146.0，14 0.1，1 3 7.0，1 3 3.8，1 3 1.3，1 3 0.3，1 2 9.8，12 8.6，1 2 8.2，1 2 7.8，1 2 7.4，1 2 6.9，1 2 6.6，117.6，114.8，114.6，70.2；MS（ESI）：m／z（%）3 3 5（［M＋H］＋，1 0 0），3 3 6（2 3），3 3 7（3 6），338（8），315（6）；元素分析C20H15N2OCl，实测值（计算值）（%）：C 71.62（71.74），H 4.58（4.52），N 8.51（8.37）。

4l：浅蓝色晶体；IR（KBr）v／cm－1：3 6 5 0，3 030，2 362，1 660，1 594，1 516，1 457，762；1H－NMR（500MHz，DMSO－d6）δ：10.41（s，1H），8.82（s，1H），8.37（d，J＝8.7Hz，2H），8.2 0（d，J＝8.7Hz，2H），7.8 4（dd，J＝1.0，6.5Hz，1H），7.62～7.56（m，3H），7.45（t，J＝7.4Hz，1H），7.36（d，J＝7.8Hz，1H），7.12（d，J＝8.3Hz，2H），2.25（s，3H）；13C－NMR（125MHz，DMSO－d6）δ：160.5，149.1，148.2，14 1.0，1 3 6.3，1 3 2.5，1 3 1.6，1 3 0.2，1 2 9.8，12 9.2，1 2 9.1，1 2 6.7，1 2 4.0，1 1 9.5，1 1 9.0，70.2，20.3；MS（ESI）：m／z（%）360（［M＋H］＋，100），361（25），358（7），227（8）；元素分析C21H17N3O3，实测值（计算值）（%）：C 70.37（70.18），H 4.73（4.78），N 11.53（11.69）。

4n：白色晶体；IR（KBr）v／cm－1：3 3 0 3，3 065，2 361，1 630，1 588，1 507，1 458，748；1H－NMR（500MHz，DMSO－d6）δ：7.65（dd，J＝1.2，6.5Hz，1H），7.34～7.27（m，6H），7.18（dt，J＝1.5，6.8Hz，1H），6.66～6.62（m，2H），5.83（d，J＝2.5Hz，1H），3.86～3.81（m，1H），2.75～2.69（m，1H），1.63～1.41（m，2H），0.82（t，J＝7.4Hz，3H）；13C－NMR（125 MHz，DMSO－d6）δ：1 6 2.2，1 4 6.2，1 4 1.2，13 3.0，1 2 8.4，1 2 8.2，1 2 7.3，1 2 6.0，1 1 7.0，115.0，114.2，70.1，46.0，20.7，11.1；MS（ESI）：m／z（%）267（［M＋H］＋，100），268（19）；元素分析C17H18N2O，实测值（计算值）（%）：C 76.52（76.66），H 6.78（6.82），N 10.41（10.52）。

4p：白色晶体；IR（KBr）v／cm－1：3 4 0 1，3 023，2 360，1 633，1 579，1 502，1 447，749；1H－NMR（500MHz，DMSO－d6）δ：7.70（dd，J＝1.4，6.4Hz，1H），7.36～7.20（m，12H），6.69～6.6 3（m，2H），5.7 4（d，J＝2.6Hz，1H），5.34（d，J＝15.4Hz，1H），3.83（d，J＝15.4 Hz，1H）；13C－NMR（125MHz，DMSO－d6）δ：16 2.3，1 4 6.3，1 4 0.5，1 3 7.4，1 3 3.3，1 2 8.5，12 8.4，1 2 7.6，1 2 7.4，1 2 7.1，1 2 6.1，1 1 7.2，114.6，114.3，69.8，47.1；MS（ESI）：m／z（%）315（［M＋H］＋，100），316（24）；元素分析C21H18N2O，实测值（计算值）（%）：C 80.37（80.22），H 5.69（5.78），N 9.01（8.91）。

2 结果与讨论

2.1 AlCl3·6H2O催化合成单取代和双取代2，3－二氢－4（1H）－喹唑啉酮

经过反应条件考察，确定靛红酸酐5.5mmol，醛5mmol，铵盐／胺5.5mmol，0.05mmol AlCl3· 6H2O为催化剂，在3mL乙醇－水溶液（体积比1∶3）中回流反应为较优反应条件。在该反应条件下，考察摩尔分数1%（占醛的摩尔分数）AlCl3· 6H2O对目标产物的催化效果，实验结果见表1。由表1的数据可知，大部分反应在较短时间内即可获得较高收率。芳香醛上无论连有供电子基还是吸电子基，反应都可以顺利进行；取代基位置对反应无影响。实验中考察了乙酸铵、碳酸铵和氯化铵合成单取代2，3－二氢－4（1H）－喹唑啉酮的反应效果，除了氯化铵作为胺源得不到产品外（实验8），乙酸铵和碳酸铵反应效果均较好。推测氯化铵不反应的原因如下：氯化铵与乙酸铵和碳酸铵相比，N的亲核性弱，导致铵上的N对靛红酸酐的羰基亲核进攻反应不易进行，无法生成中间体2－氨基－N－取代－苯甲酰胺。此外，由表1还可看出，以芳香伯胺和脂肪伯胺作为底物合成双取代2，3－二氢－4（1H）－喹唑啉酮，都获得了较好的收率。靛红酸酐、苯胺和脂肪醛反应，收率是0（实验19）。推测脂肪醛未能反应的原因是与芳香醛相比，脂肪醛亲电性弱，不利于其与中间体2－氨基－N－取代－苯甲酰胺反应生成目标产物，因此才会出现表1中的结果。

表1 AlCl3·6H2O催化下三组分“一锅法”合成单取代和双取代2，3－二氢－4（1H）－喹唑啉酮Table 1 Three components one－pot synthesis of momo－and disubstituted 2，3－dihydro－4（1H）－quinazolinones catalyzed by AlCl3·6H2O

2.2 AlCl3·6H2O与已报道催化剂催化活性比较

以靛红酸酐、苯甲醛和苯胺的反应为例，比较各种催化剂在相同反应条件下的催化效果，结果见表2。从表2的实验结果可以看出，无论是从催化剂价格、催化剂用量、使用溶剂、反应时间还是收率角度考虑，AlCl3·6H2O的催化效果最好。而且该反应条件温和，反应操作和后处理步骤简单，不使用有毒试剂，符合绿色化学要求。

3 结束语

在AlCl3·6H2O催化下，靛红酸酐、芳香醛和铵盐或伯胺进行三组分“一锅法”反应，高效合成了一系列2－取代和2，3－二取代－2，3－二氢－4（1H）－喹唑啉酮衍生物。目标产物的结构经红外、核磁、质谱、元素分析得到确认。该方法不使用有毒试剂，并且催化剂廉价、易得，操作简单，收率高，为目标产物的的合成提供了新途径，有潜在的应用前景。

表2 AlCl3·6H2O与其他催化剂催化活性比较Table 2 Compare of catalytic activity between AlCl3·6H2O and other catalysts

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