1-（1-乙氧基）-1H-吡唑-4-硼酸频哪醇酯的合成方法

丁 翔

（杭州大自然有机化工实业有限公司，浙江 杭州 310011）

上世纪末以来，有机硼酸酯的应用得到了长足的发展，从早期的增塑剂和焊接增溶剂迅速扩大到作为润滑油添加剂、防腐剂、聚合物添加剂、橡胶金属粘合促进剂原料、还原剂原料及刹车液原料等在工业上的广泛用途。而本文中的合成目标1-（1-乙氧基）-4-（4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂戊硼烷-2-基）-1H-吡唑相关的杂环类硼酸频哪醇酯则是作为医药中间体和农药中间体具有相当的前景［1］。

基本合成路线如下：

第一步：碘代反应

这是相对容易的一步反应，在N2保护室温（20℃～25℃）下就能顺利进行。需要注意的是加入NIS溶解会使体系温度升高，造成副反应增多，所以需要先加入吡唑和THF搅拌溶解，然后在冷却条件下分多次缓慢加入NIS，同时保证体系温度不高于10℃，加入完毕后将反应液加热至20℃～25℃。反应时间为6h以上，并且随着反应的进行（HPLC跟踪），产物的含量会达到一个峰值，即虽然原料仍未反应完全但继续反应只会增加杂质的含量，所以需要随时跟踪并及时停止反应。后处理方面主要是通过饱和Na2S2O3溶液和水洗涤除去多余的NIS和丁二酰亚胺，水洗若分层较难时，可以水洗涤后加入饱和盐水洗涤然后分层（水和饱和盐水比例2：1），原料吡唑以及其它反应杂质（随反应时间延长而增加）基本无法洗去，但考虑到对后续反应的影响不大，而且都可以在第三步的重结晶过程中除去，因此在洗涤干燥完毕后，脱除溶剂后直接用于下一步反应（脱除溶剂时可以采用甲苯带）。这一步反应产物含量95％，产率85％。

第二步：保护反应

首要的问题是保护基团的选取，考虑了几种常见的保护基。首先是TMSCl：

此反应可以进行，但反应所产生的大量杂质难以除去，而且根据进一步的试验表明，杂质的存在会对后续反应产生较大的影响；同时考虑了六甲基硅氮烷，结果和TMSCl类似。然后是BOC：

保护反应可以顺利的进行，此反应产物在脱除溶剂后自动析出成固体，后续实验表明，如果直接用固体产物进行下一步反应，会对反应的产率造成较大的影响，而如果对固体产物进行重结晶提纯，会使反应工序更加复杂，同时也会有物料的损失。最后考虑使用乙烯基乙醚［2］：

这一反应比较快速也比较完全。溶剂方面甲苯也可行，但考虑到脱除困难，采用二氯甲烷，催化剂方面先采用了对甲苯磺酸进行试验，发现反应情况不理想，改用盐酸二氧六环溶液后反应效果更好。但需要注意的是反应的放热情况，小试情况下无论是滴加乙烯基乙醚还是滴加盐酸二氧六环溶液都不会有明显的放热效应，但在放大实验时发现此反应的放热有明显的滞后效应，如果采用滴加盐酸二氧六环溶液的方法，考虑到其量（约0.03eq）较少，减缓滴加速度较难操作，在滴加完成后极有可能发生剧烈反应，有一定的冲料危险性，因此可以采用先混合碘代吡唑、二氯甲烷和盐酸二氧六环溶液，再滴加乙烯基乙醚的方法来进行，缓慢滴加乙烯基乙醚可以使反应平稳进行。滴加完成后，反应在1～2h内就能完全，后处理方面主要是通过饱和碳酸氢钠和水的洗涤使其PH值至中性，干燥后脱除溶剂，直接用于下一步反应。

第三步：交换反应［3］

这步反应先是格式试剂的交换，通过对比实验表明，无论选用异丙基氯格式试剂、环戊基氯格式试剂或仲丁基氯格式试剂都可以使格式交换完全，但仲丁基氯格式试剂在反应结束后处理中可以通过水洗、脱除较为容易的去除，所以采用仲丁基氯格式试剂。反应在低温下进行，格式交换完全后，反应液中可能会有粘稠状固体析出，经分析属于反应产物，因此可以适当放大溶剂THF的量使其溶解，否则大量中间产物形成粘稠状物体而析出会导致第二步硼酸酯交换反应进行不完全，产率下降。硼酸酯交换一步上，通过实验表明，在保证低温的情况下，滴加时间越短，反应越完全，补加硼酸酯或者延长反应时间都无法使反应更进一步，因此，在工业大量生产上需要考虑采取分多釜少量多次反应来提高产率。同时，此步滴加也可以采取反滴加法，即将格式交换产物滴加入硼酸酯中，此滴加法的好处是滴加量相对正滴加少（硼酸酯反应当量一般为2.5～3.0eq），加入速度更快，有利于产率的提高；但也存在缺点：首先是格式交换后可能出现的粘稠状固体产物析出，反滴加的操作会使析出的物流损失，二是反滴加所产生的最终产品虽然在分析上与正滴加上无区别，但经同样后处理后，更加难以结晶，最后是反滴加的操作相对复杂而带来的产率提升不明显。因此一般采用正常滴加硼酸酯的方法，滴加结束后升温至室温反应1h即可。后处理方面主要是通过洗涤去除影响结晶的杂质，通过重结晶提高产品纯度：脱除溶剂用TBME萃取后，用氯化铵溶液和碳酸氢钠溶液洗涤（GS跟踪），直至两处杂质被完全去除，否则产品难以析出。脱除TBME后加入石油醚进行重结晶，可使产物含量达到97％以上，同时母液中还含有大量的产物，可以通过使用氯化铵溶液和碳酸氢钠溶液的反复洗涤，多次重结晶后获得。本步反应的产率为40％～50％。

［1］Trofimenko S，Scorpionates.The coordination chemistry of polypyrazolylborate ligands［M］.Newark：Imperial College Press，1999：44-45.

［2］Toxikologische Bewertung.No.263 Vinylethylether，BG Chemistry［M］.Berufsgenossenschaft：The Chemical Industry，2000：10-13.

［3］Peter R.Mullens.An improved synthesis of 1-methyl-1H-pyrazole-4-boronic acid pinacol ester and its corresponding lithium hydroxyl ate complex：application in Suzuki couplings［J］.Tetrahedron Letters，2009，50：6783-6786.