2，6，6-三甲基-3-肟基-1-环己烯-1-甲醛的合成

钱 豪 黄忠印 卢蓓蓓 朱幸丹 俞红燕

（1.绍兴文理学院化学与化工学院，浙江 绍兴 312000；2.浙江医药股份有限公司维生素厂，浙江 绍兴 312000）

2，6，6-三甲基-3-肟基-1-环己烯-1-甲醛作为医药化工中间体有良好的应用前景，其分子结构独特，存在醛、肟基和双键三种基团，Hoffmann等［1］在DE3231189中以2，6，6-三甲基-3-肟基-1-环己烯-1-甲醛为原料制备得到许多重要的医药中间体。Hoffmann等［2］又在US4517382中报道：以环柠檬醛为原料在无水大量酸存在下与亚硝酰化合物反应制备得到2，6，6-三甲基-3-肟基-1-环己烯-1-甲醛。该方法收率良好，但反应需在无水大量酸存在下进行，操作较复杂繁琐，且原料环柠檬醛比较昂贵。

目前，环柠檬醛大都是以柠檬醛用一级或二级胺保护醛基，在大量酸存在下低温环化，水解脱胺制备得到［3-5］。该反应也在无水大量酸存在下进行。

本着低碳绿色化学的宗旨，设计了以下工艺路线制备2，6，6-三甲基-3-肟基-1-环己烯-1-甲醛：以柠檬醛为原料经苯胺保护、浓硫酸环化、亚硝化、水解制备得到。（该方法已申请中国发明专利CN：20110247006.5）反应式如下：

1 实验部分

分析仪器与设备：核磁共振仪，AVANCE DMXⅡⅠ400M（TMS内标，Bruker公司）；气相色谱：科晓GC1690。

将30.4g（0.2mol）柠檬醛用30mL二氯乙烷稀释加入250mL四口瓶中，水浴保温，室温搅拌下，缓慢滴入20.0g苯胺在20mL二氯乙烷中的溶液。滴加完毕，再搅拌0.5h，薄层跟踪反应完毕（展开剂：乙酸乙酯：石油醚=1：3）。将反应混合液用无水硫酸钠干燥，干燥后的柠檬醛亚胺的二氯乙烷溶液可以直接用于环化反应。

500mL四口瓶中加入90mL 98％的浓硫酸和100mL二氯乙烷混合搅拌，在剧烈搅拌下，于-20℃左右将上面制得的亚胺溶液缓慢滴入其中，约1h加完，滴毕继续搅拌反应30min。再于-10℃下将26.5g亚硝酸戊酯滴加入其中，3h左右滴加完毕，继续搅拌反应1h。

1000mL烧杯中放一盒碎冰，在搅拌下，将上述反应液缓慢加入，加完后于室温下搅拌至粘稠物消失，分层，有机相水洗，无水硫酸钠干燥，回收溶剂，残留物经过短柱得到深黄色粘稠液体，再经环己烷重结晶得到浅黄色固体18.4g为2，6，6-三甲基-3-肟基-1-环己烯-1-甲醛，含量99.1％，收率50.1％。

1HNMR（δ，ppm，CDCl3）：1.256（s，6H，2*CH3）；1.596（t，J=7.2Hz，2H，CH2C（CH3）2）；2.234（s，3H，CH3）；2.692（t，J=7.2Hz，2H，CH2C=NOH）；8.783（s，1H，NOH）；10.310（s，1H，CHO）

13CNMR（δ，ppm，CDCl3）：11.70，19.15，26.86，33.48，36.47，141.75，146.08，157.71，193.34

2 机理分析

本文在文献基础上［2，5，6］对实验进行分析，认为可能基于以下机理：

首先，柠檬醛亚胺Ⅰ在浓H2SO4的作用下，经过渡态Ⅱ生成环柠檬醛亚胺季铵盐Ⅲ；其次，环柠檬醛亚胺季铵盐Ⅲ异构成环柠檬醛烯胺Ⅳ，再脱质子形成α-环柠檬醛烯胺Ⅴ；然后，亚硝酰离子对α-环柠檬醛烯胺Ⅴ进行亲电加成生成亚硝酰环柠檬醛烯胺Ⅶ，再脱去硫酸氢根离子，平衡互变为肟基环柠檬醛亚胺Ⅷ；最后，肟基环柠檬醛亚胺Ⅷ经水解得到目标产物2，6，6-三甲基-3-肟基-1-环己烯-1-甲醛Ⅸ。

3 结论

本文以柠檬醛为原料经苯胺保护、浓硫酸环化、亚硝化、水解制备得到2，6，6-三甲基-3-肟基-1-环己烯-1-甲醛，含量99.1％，收率50.1％。并对机理进行了分析。该制备方法的路线简捷，原料易得，操作简单，充分利用到环化中过量的硫酸进行亚硝化，不仅大大简化操作，而且减少大量废酸，符合现代低碳绿色化学的宗旨，极具工业价值。

［1］Janitschke L，Hoffmann W.Process for the preparation of compounds of the megastigman-series，and intermediates for this synthesis：DE，3231189［P］.1984-02-23.

［2］Janitschke L，Hoffmann W.1-Formyl-tri-and tetramethyl-cyclohex-1-en-3-one oximes：US，4517382［P］.1985-05-14.

［3］刘大胜，黄文榜.柠檬醛环化制备环柠檬醛的研究［J］.广西化工，1992，12（4）：18-20.

［4］晏日安，万一千.环柠檬醛合成方法的改进［J］.化学世界，1998，39（4）：173-174.

［5］宋小华，任建军，刘瑞，等.2，6，6-三甲基-2-环己烯-1-甲醛的合成［J］.浙江化工，2009，40（6）：7-8.

［6］胡宏纹.有机化学［M］.3版.北京：高等教育出版社，2006，640-641.