抗老年痴呆药物拨葜配基化合物研究进展

2011-01-11 08:01卫禾耕李建琴梁现蕊
浙江化工 2011年1期
关键词:甾体皂甙薯蓣

卫禾耕 李建琴 梁现蕊

(1.浙江工业大学药学院,浙江 杭州 310014;2.浙江海正药业股份有限公司,浙江 台州 318000)

0 前言

近年来,老年痴呆的病症变得越来越普遍,与癌症及别的致命疾病相比对,老年痴呆病的治愈率呈下降趋势,因此,老年痴呆药物的研发越来越引起各国研究者的重视,但到目前为止,还没有研制出能够完全治愈老年痴呆病的药物,目前的药物只能减缓脑细胞的消失,稍改善对病症的控制[1]。

拨葜配基类化合物是一类由天然产拨葜属植物皂甙水解而成的甙元,对拨葜配基及衍生物的研究发现,拨葜配基(Smilagenin)与洋拨葜皂甙元[2](Sarsasapogenin)对老年痴呆(AD)以及老年痴呆性疾病(SDAT)有较好的改善作用。这类化合物对老年痴呆及其它相关疾病有较好的疗效。

英国植物药(Phytopharm)公司首先将拨葜配基与洋拨葜皂甙元应用于帕金森病和脑血管型痴呆等疾病的治疗开发[3]。洋拨葜皂甙元的药物名称为Myogane,在英国处于一期临床研究,化学名称为5β,20α,22α,25S-Spirostan-3β-ol。拨葜配基,化学名称为5β,20α,22α,25R-Spirostan-3β-ol,是洋拨葜皂甙元25位异构体。拨葜配基的药物名称是Cogane,现处于二期临床,是一种非肽类口服生物神经营养因子诱导的穿过血脑屏障的药物。拨葜配基是刺激神经生长因子和通过增加释放提高胶质细胞源神经营养因子(GDNF)的产物来改善与治疗痴呆疾病。实验结果表现,拨葜配基不仅可延缓痴呆的进展,且能改善认知能力;其次,再生作用方式意味着该药可能适用于所有的痴呆症。2009年4月,Phytopharm公司开始了对拨葜配基安全性与耐受性的研究。本文对此类化合物的提取分离及其半合成作一综述。

1 从各种植物中提取与分离得到拨葜配基类化合物

3-羟基-甾族类化合物从发现至今70多年来,主要从一些植物中提取甾体糖苷类化合物(Steroidal glycosides),水解后分离这些天然产物得到的洋菝葜皂甙元与菝葜配基。

早在1936年研究者Louis等人[4]报道在对拨葜属植物(Smilax ornate Hook与Smilaz medica)提取物进行研究时,提取出甾体糖苷类化合物,水解这些天然产物,通过活性三氧化二铝柱层析分离后,在乙醇或甲醇的水溶液中结晶,得到的洋菝葜皂甙元与菝葜配基。

Marker等人[5]在1947年报道了对南美400多种植物的提取物进行研究,结合其它研究机构的报道,系统的介绍了甾体糖苷类化合物水解后得到各种甾体化合物以及部分甾体化合物间通过半合成互相转化的关系。

随后许多研究者发现在不同的植物里都存在可水解得到洋菝葜皂甙元与菝葜配基的甾体糖苷类化合物化合物。1982年Sharma S C等人[6]将10kg干的芦笋(Asparagus plants)根,粉碎成粉末,后用甲醇萃取,蒸除甲醇后,硅胶层析,提取出少量甾体糖苷类化合物的混合物,在7%的硫酸水溶液条件下水解这三种的天然产物后,色谱层析分离,乙醇中结晶,可得到洋菝葜皂甙元,并通过IR、MS、NMR对其进行了结构确认,收率非常低。1988年Nakano,等人[7]又从丝兰属植物(Spanish bayonet)的茎与花粉中分离出五种甾体糖苷类化合物,然后在甲醇中用2mol的盐酸水解后柱层析得到洋菝葜皂甙元与菝葜配基。

虽然近年来从许多种植物中都发现含有这两种成份的甾体糖苷类化合物(Steroidal glycosides)化合物,通过各种方式水解,及改进提取效率与改善水解条件来得到洋菝葜皂甙元与菝葜配基,但因植物中所含成份复杂,相对应的菝葜配基类化合物较少,提取分离困难,成本较高,都在寻找一种能够适合于生产的方式来制备洋菝葜皂甙元与菝葜配基。

2 3-羟基甾族类化合物间的相互转化

1954年Wall等人[8]研究了在酸性溶液中发现3-羟基甾族类化合物存在22a与22b-spirostane互变异构情况,将3位羟基氧化后,并进行了分离与鉴别,说明此类化合物20位与22位之间存在某种构效关系。在2000年,Tobari.Akihiko等人[9]进一步研究发现:将洋菝葜皂甙元在乙酸作用下,生成的Pseudosarsasapogenin在不同条件下闭环可得到不同的产物,即27位甲基的S与R构型,并对互变异构的过渡态进行了研究,通过各种红外、核磁分析方法对结构进行了确认,详细的阐述了3-羟基甾族类化合物F环上的27位甲基的S与R构型是如何转换。这种新的发现使得在水解分离甾体糖苷类化合物时,可通过控制溶液中所用酸的种类与强弱,来实现洋菝葜皂甙元与菝葜配基的制备,来减少分离上的难度。

3 以薯蓣皂甙元为原料进行半合成

早在1936年日本研究者Tsukamoto等人在对从薯蓣植物(Dioscorea)提取物进行研究时,水解分离提取出了薯蓣皂甙元(Dosgenin,(25R)-spirost-5-en-3β-ol)[10]。薯蓣植物中以盾叶薯蓣(Dioscorea)最为常见,又名黄姜,分布在我国的云南、四川、湖南、湖北、河南、陕西、甘肃等省。盾叶薯蓣是我国传统常用中药材,常以根状茎入药,盾叶薯蓣是我国特有的甾体激素类药源植物,也是世界上薯蓣皂甙元含量最高的资源植物[11]。随着黄姜植物提取薯蓣皂甙元与亚莫皂甙元(Yamogenin(25S)-spirost-5-en-3β-ol)的规模化生产[12],越来越多的研究者将薯蓣皂甙元作为制备洋菝葜皂甙元与菝葜配基的原料。

薯蓣皂甙元与菝葜配基在结构上区别只是B环5、6位为双烯键,许多研究都用催化氢化还原双烯键来试图得到菝葜配基。1947年Marker等人[13]用乙醚作溶剂,用氧化铂作催化剂,氢化孕烯醇(Pregnenedilo-3,20)得到异孕醇(Allo-pregnanediol-3(β),20(α))。后来许多研究者试图通过改变催化剂的种类及增加空间位阻等试图氢化还原薯蓣皂甙元,使5位双键在氢化过程中,氢反转得到菝葜配基,但最终得到的是异构体占优的替告皂甙元(Tigogenin(20α,22α,(25R)-spirostan-5α-3β-ol)),而仅得到少量的菝葜配基。

早在1940年Marker等人[14]用三氧化铬氧化薯蓣皂甙元3位羟基生成薯蓣皂甙元酮(Diosgenone(25R)-spirost-4-en-3-keto)。通过催化氢化对薯蓣皂甙元酮中的4位烯键进行氢化还原的研究,得到了3-酮-5-H甾族化合物。1981年Irismetov等作者进一步研究了在钯附着不同种类载体制成的催化剂的作用下,可选择性的氢化还原薯蓣皂甙酮中4、5位的双烯转化成为3-酮-5α-H甾族化合物与3-酮-5β-H甾族化合物[15]。后来研究者用琼斯试剂或丙酮异丙醇铝等各种方法将薯蓣皂甙元的3位羟基将氧化成薯蓣皂甙元酮,后将薯蓣皂甙元酮的4、5位的烯键立体选择性还原为菝葜精酮(Smilagenon(20α,22α,(25R)-spirostan-5β-3-keto))。

随后研究者对菝葜精酮3位的羰基进行了大量不对称还原的研究。在1969年Browne P A等人[16]用Henbest reagent作为还原剂还原3-keto-5β甾族化合物。在异丙醇中回流72~94h可以部分选择性的得到90%的3β-羟基甾族化合物和10%的3α-羟基甾族化合物。该方法选择性好,收率高。但催化剂四氯化铱很难应用在工业化生产中,而且反应时间较长。

Haede等人[17]曾报道用Meerwein-Ponndorf的方法还原5β-H-3-酮甾族化合物,但得到等量的3α和3β-羟基甾族混合物,并通过用色谱层析的方法将两种化合物进行了分离,得到单一化合物的收率非常低。

美国专利中曾报道[18]:在16~18MPa下,用雷尼镍作催化剂,在低级羧酸作溶剂,氢化3-酮-5β甾族化合物,硅胶层析后,用二异丙醚重结晶可得到3β-羟基-5β-H甾族化合物,收率85%。因氢化压力过高,未曾有后续研究。

1983年Gunther Ohloff作者等人[19]描述了合成3-羟基甾族类化合物的方法。用硼氢化钠或四氢铝锂还原3-酮-甾族类化合物,得到3β-羟基-5α-H甾族化合物,并揭示了在还原3位羰还原成为羟基时5位氢的构型对于3位羟基α与β构型的影响。研究者运用大量的大位阻还原剂如三叔丁氧基硼氢化钠、红铝试剂等不对称还原菝葜精酮,试图得到菝葜配基,但立体选择性较差,还原得到主要产物为表菝葜配基(Epismilagenin)。上个世纪70年代后期Brown等人[20]介绍了一种新的高位阻还原剂三烷基硼氢化锂还原剂(L-selectrides),该类还原剂可选择性的将3-酮-5β-H甾族类化合物还原为3β-羟基-5β-H甾族化合物。随着近年来三烷基硼氢化锂等系列化合物(L-selectrides)在国外工业化生产,研究者Gunning,philip等人[21]运用L-selectrides,在不同的溶剂、不同的反应温度条件下,不对称还原菝葜精酮3位的羰基成为3β-羟基,该反应选择性较高,收率可达90%以上,是目前比较适合从菝葜精酮合成菝葜配基的路线。但三烷基硼氢还原剂(L-selectrides)在国内还没有厂家生产,进口价格非常昂贵,工艺条件要求较高等问题,使得国内工业化应用L-selectrides受到了限制。

4 结束语

在人口结构老龄化的社会中,由于老年痴呆(AD)及老年痴呆性疾病(SDAT)人群的增长,对社会都成为严重的问题。开发并应用治疗相关疾病的产品是相当紧迫的,如果菝葜配基在今后的临床研究中有较好的表现,则菝葜配基具有很好的应用前景和市场价值,研发出成本低、收率高、适合于工业化生产的工艺是非常必要的。

[1]孟文超,王纯莹.老年痴呆研究进展[J].军医进修学院学报,2008,29(5):445-446.

[2]王金红.滋阴药地黄活性成分梓醇神经保护作用研究[D].上海:上海交通大学药学院,2007.

[3]Orsi A,Howson P A,Dixon K.PYM50028,A novel orally active nonpeptide neurotrophic factor inducer,prevents and reverses neuronaldamage induced by MPP(+)in mesencephalic neurons and by MPTP in a mouse of Parkinson`s disease Visanji NP[J].Rees DD FASEB Journal,2008,22(7):2488-2497.

[4]Louis F,Robert P,Jacobsen.Sarasapogenin I An investigation of the side chain[J].J.Am.Chem.Soc.,1938,60:28~33.

[5]MarkerR,WagnerB,UlshaferP R.Steroidal sapogenins[J].J.Am.Chem.Soc.,1947,69:2167-2230.

[6]Sharma S C,Sati O P,Chand R.Steroidal saponins of asparagus curillus[J].Phytochemistry(Elsevier),1982,7:1711-1714.

[7]Nakano,Kimiko,Yamasaki.The steroidal glycosides from gloriosa[J].Phytochemistry(Elsevier),1989,28:1215-1218.

[8]WallM E,Eddy C R,Serota S.Steroidal sapogeninsxix stereochemistry of sapogenins and cholesterol at carbon[J].J.Am.Chem.Soc.,1954,76:2849-2850.

[9]Akihiko Tobari,Mutsumi Teshimaa,Junich Koyanagi.A Spirostanols obtained by cyclization of pseudosaponin derivatives and comparison of anti-platelet agglutination activities of spirostanol glycosides[J].European Journal of Medicinal Chemistry,2000,35:511-528.

[10]Tsukamoto,Ueno,Ohta.Glycosides of diosocrea tokoro I dioscin,Dioscoreasapotoxin and Diosgenin[J].J.Pharm.Soc.,1936,56:135-42.

[11]黄亚辉,盛孝邦.薯蓣皂甙元的研究进展[J].中国野生植物资源,2001,24:20-22.

[12]林向阳,任凤莲.盾叶薯蓣中薯蓣皂甙元的提取研究进展[J].河北科技师范学院学报,2005,19(3):72-74.

[13]Marker,Lopez.The conversion of pseudosapogenins to sapogenins and neosapogenins[J].Journal of American Chemical Society,1947,69:2373-2375.

[14]Russell E,Marker,Tsukamoto.Sterols.C.Diosgenin[J].Chem.Soc.,1940,9:2525-2532.

[15]Irismetov&Goryaev,Izv Akad.Nauk Kaz.SSR[J],Ser.Khim.,1981,2:47-52.

[16]Browne P A,Kirk D N.A study of the Henbest Reduction:the Preparation of 3α-Hydroxy-5α-and 3β-Hydroxy-5β-bsteroids[J].J.Chem.Soc.,1969,1653.

[17]Haede,Werner,Fritsch.Verfahren zür Herstellüng von 3β-Hydroxy-5β-cardenoliden:GE,1927109 A1[P],1970-12-3.

[18]Robert C,Nickolson,Ulrich Kerb.Reduction of 3-keto-5 beta-H steroids to 3 beta-hydroxy-5beta-H steroids:US,3875195 A[P].1975-04-01.

[19]Giinther Ohloff,Bruno Maure,Beat Winter.Structural and Configurational Dependence of the Sensory Process in Steroids[J].Helv.Chim.Acta,1983,66:192-217.

[20]Herbert C,Brown S Krishnamurthy.Lithium Tri-secbutylborohydride;A New Reagent for the Reduction of Cyclic and Bicyclic Ketones with Super Stereoselectivity;A Remarkably Simple and Practical Procedure for the Conversion of Ketones to Alcohols in Exceptionally High Stereochemical Purity[J].J.Am.Chem.Soc.,1972,94:7159-7161.

[21]Gunning,Philip,James.Stereospecific reduction of sapogen-3-ones:WO,2004037845 A1[P].2004-05-06.

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