GCP方案治疗复发或难治性非霍奇金淋巴瘤的临床观察

翟立广 马旭辉 李 霞 马晶洁 朱红梅

非霍奇金淋巴瘤(non-Hodgkin lymphoma，NHL)是1种常见的恶性肿瘤，目前常用的治疗方案为以CHOP方案为主的综合治疗，治愈率为50％～60％，但仍有部分患者治疗后不能缓解或缓解后很快复发。目前国内外尚无标准的治疗方案，许多学者已做了较多探索，亦取得了一定成果。我院在2008年6月至2010年2月以GCP方案治疗25例复发或难治性NHL，取得了较好的效果，报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

本组25例患者均为我院2008年6月～2010年2月住院患者，男性16例，女性9例，年龄21～68岁，平均42岁。所有患者均经病理组织学检查确诊为中高度侵袭性淋巴瘤。病理分类(按1982年NCI国际工作分类):弥漫大B细胞淋巴瘤11例，周围T细胞淋巴瘤6例，Burkitt淋巴瘤3例，滤泡性淋巴瘤3例，血管免疫母细胞淋巴瘤1例，套细胞淋巴瘤1例。临床分期(按1970年Ann Arbor分期):ⅡA期5例， ⅡB期2例，ⅢA期6例，ⅢB期4例，ⅣA期5例，ⅣB期3例。所有患者均曾接受过一线或其他二线方案数个疗程化疗后复发或进展。按复发性和难治性NHL诊断标准[1]分为复发14例，难治11例。全组患者化疗前肝肾功能、血常规、心电图等检查结果均未见明显异常，卡氏评分≥60分，预计生存期>3个月，并且治疗前1个月内未进行任何其它化疗和放疗，有可测量评价的客观指标。

1.2 方法

GCP方案化疗:GEM 1 000 mg/m2，静脉滴注，第1，8天；CBP AUC=5，静脉滴注，第1天，PDN 60 mg/m2，口服，第1～5；21天为1个周期。全组患者均接受2～6个周期治疗，平均4～6个周期。

化疗中常规予止吐、保肝等对症处理，化疗结束后复查血常规、肝肾功能，必要时给予对症处理。每化疗2个周期后进行1次疗效评价，有效者继续化疗，可用至6个周期；无效者改用其它挽救方案。

1.3 疗效及不良反应评价

按照1981年WHO治疗疗效的评价标准分为完全缓解(CR)、部分缓解(PR)、无变化(NC)和进展(PD)， 以CR+PR为有效率。每周期化疗前后查血常规、肝肾功能，2个周期后进行全面复查(包括症状、体征、影像学资料等)以评价疗效。B类症状的改善是指发热、盗汗的好转持续4周以上(不包括体重增加10％及以上)。不良反应按照WHO制定的标准(抗癌药物急性与亚急性不良反应分度为0、Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ度)进行评价。随访至2010年11月，全组中位随访时间12个月(6～27个月)。

2 结果

2.1 近期疗效

25例患者共化疗102个周期，平均4.08周期，均可评价疗效；化疗2个周期后CR 7例，PR 9例，有效率为64.0％；4个周期后CR 10例，PR 8例， NC 4例，PD 3例，有效率为72.0％。其中化疗2个周期及4个周期进展的患者更改其它解救方案进一步治疗。4个周期化疗后疗效与临床分期关系，见表1。

表1 疗效与临床分期关系(例)

2.2 缓解时间

有效患者中位缓解时间9.4个月(2～26个月)，全组患者1年生存率34.0％。

2.3 不良反应

主要不良反应为骨髓抑制及胃肠道反应，少数患者出现轻度肝功能损害和皮疹，经对症处理后缓解。其中4例患者因出现Ⅲ度骨髓抑制延长化疗时间1周，给予粒细胞刺激因子升白和抗菌素预防感染治疗后患者能继续下一疗程化疗。所有Ⅲ～Ⅳ度骨髓抑制患者无1例并发感染，无1例并发出血，也无1例输注血小板(表2)。

表2 不良反应程度分级(例，％)

3 讨论

非霍奇金淋巴瘤在加或不加利妥昔单抗的情况下，CHOP化疗方案均能使一部分初治患者得到缓解，但有近50％的患者存在原发耐药或复发倾向[2]。Moskowitz等[3]采用DNA基因芯片检测88例难治性弥漫大B细胞淋巴瘤患者的基因表达情况，结果并没有发现与难治(复发)预后有统计相关性的分子，表明淋巴瘤耐药的机制十分复杂。目前治疗复发或难治性NHL尚无统一标准的二线解救方案。国内外学者一直在寻求更有效的治疗方案来提高恶性淋巴瘤的远期疗效和减少短期内复发。

吉西他滨是阿糖胞苷新一代的嘧啶类似物，具有广谱抗肿瘤活性，主要作用于S期细胞，抑制DNA合成，引起细胞凋亡。Waters等[4]在2004年ASCO会议报告了以吉西他滨联合甲基强的松龙和顺铂作复发性HD和NHL的解救治疗， ORR达76％，中位随访时间10.6个月，中位TTP6.2个月，中位OS25.8个月。马树东等[5]报道用GDP方案治疗复发难治性NHL患者有效率为73.3％。万莉娟等[6]报道用GDP方案治疗复发难治性NHL患者总有效率为75％。2007年NCCN指南将GDP方案作为非霍奇金淋巴瘤的二线推荐方案。

卡铂(CBP)作为第二代铂类抗癌药，作用与DDP相似，主要能引起靶细胞DNA的交叉联结，阻碍DNA合成，同时阻止DNA复制，从而抑制肿瘤细胞的生长，在相同剂量下CBP的肾毒性远低于顺铂，胃肠道反应亦较轻[7]。我们采用吉西他滨联合卡铂及泼尼松(GCP)治疗复发或难治性非霍奇金淋巴瘤，总有效率为72.0 ％，与国内外类似方案报道结果相近，但胃肠道等不良反应较GDP方案轻，患者耐受性好。该方案最主要的不良反应是骨髓抑制，经积极治疗所有患者均安全度过骨髓抑制期，无化疗相关死亡病例；肝肾功能损害、皮疹较少见。

综上所述， GCP方案治疗复发或难治性NHL疗效明显，患者耐受性好，是治疗复发或难治性NHL较好的二线解救方案，值得临床进一步研究探讨。

[1]张之南,沈 悌.血液病诊断及疗效效标准〔M〕.第2版.北京:科学出版社,1998：349～360.

[2]卢学春,于 力.难治性淋巴瘤的药物治疗进展〔J〕.解放军医学杂志,2008,33(10):1272.

[3]Moskowitz CH,Zelenetz AD,Kewalramani T,et al.Cell of origin,germinal center versus nongerminal center,determined by immuno2histochemistry on tissue microarray,does not correlate with outcome inpatients with relapsed and refractory DLBCL〔J〕,Blood,2005,106(10):3383.

[4]Waters J,Chau I,Norman AR,et al.Gemcitabine(GEM),cisplatin(P)and methyprednisolone:A salvage regimen in relapsed Hodgkin’s disease and non-Hodgkin’s lymphoma〔J〕.J Clin Oncol,2004 ASCO Annual Meeting Proceedings(Post Meeting Edition),2004,22(14S):6589.

[5]马树东,盛信秀,罗荣城，等.盐酸吉西他滨治疗复发性难治性非霍奇金淋巴瘤〔J〕.中华肿瘤杂志，2002，24(6):619.

[6]万莉娟,鄢冰琪,陈建祥.吉西他滨等联合治疗复发性非霍奇金淋巴瘤〔J〕.江西医学院学报,2006,46(2):152.

[7]周际昌.实用肿瘤内科学〔M〕.第2版.北京:人民卫生出版社,2007:389～393.