前列腺癌自适应放疗研究进展

俞 伟综述 马 林审校

放射治疗是前列腺癌的主要治疗手段之一，既往多项临床研究表明，前列腺癌的局控率与放疗剂量成正相关[1，2]。近年来，随着三维适形放疗(three dimensional conformal radiation therapy,3D-CRT)和调强放疗(intensity modulated radiation therapy,IMRT)技术的应用，在正常组织受到较好的保护的情况下，靶区的照射剂量也能得到有效的提高。但是，这些精确放疗的实施必须要以保证照射的准确性为前提。由于在放疗过程中每次治疗时靶区的位置和形状都会存在差异，因而容易造成靶区的漏照或正常组织受到过多的照射，进而影响局控率和不良反应发生率；自适应放疗(adaptive radiotherapy,ART)的发展，为解决这一问题提供了很好的保证。作为影像引导放疗(image-guide radiation therapy,IGRT)技术的进一步延伸，自适应放疗是目前放疗领域研究的热点，也是未来精确放疗发展的方向。我们就这一新技术在前列腺癌治疗中的研究进展做一简要综述。

1 自适应放疗的概述

传统放疗通常只在第一次治疗前对患者的治疗计划做一次验证，而在整个疗程当中一般只做摆位验证，不再做当天实际剂量验证或计划修改。自适应放疗是指在治疗过程中，部分或全程监控和验证患者治疗计划的执行情况，并与初始计划进行对比，并根据临床需要及时修改计划。由于肿瘤患者的体重、病灶和危及器官的体积及位置在治疗过程中可能会有较大改变，自适应放疗能够根据其改变的程度做“在线”或“离线”式的计划修改，从而达到始终按照初始计划的要求精确治疗肿瘤的目标。

Mackie等[3]在1993年的第一篇关于螺旋断层放疗的文章中首次提出了自适应放疗的思想，即基于当天放疗前获得的CT图像，进行实际照射剂量重建，根据临床需要修正后续的分次照射。随着影像引导放疗的发展，这一想法逐步成为现实并被用于临床。1997年Yan等[4]正式提出自适应放疗的概念，认为自适应放疗的整个过程就像是1个闭合的环路系统，通过治疗中所监测到的患者各种情况的改变，及时修正放疗计划以改进治疗。自适应放疗能够让每个患者的靶区外扩边界和照射剂量更加个体化，进而安全地提高照射剂量。自适应放疗的基本内容包括：① 利用影像引导纠正摆位误差及CTV-PTV外扩边界；② 根据治疗过程中靶区及正常器官轮廓的变化重新对其进行勾画；③ 剂量验证和剂量重建；④ 治疗计划的重新优化。因此，实施影像引导自适应放疗至少应该具备2个前提条件：首先，在患者每次放疗前，能够方便地获取患者的三维真实CT图像；同时，为了精确地计算剂量，该图像的CT值与组织的电子密度必须成线性关系。其次，必须具备相应的实施自适应计划的软件，从而实施计划的验证和修改。

根据校正方法的不同，影像引导的自适应放疗分为离线和在线2种模式[5～7]。离线自适应放疗是指在最开始的几个分次治疗时获取患者影像，以离线方法测量摆位误差。根据测量结果调整CTV-PTV的外扩范围，修改放疗计划，指导随后的放射治疗。而在线自适应放疗是指利用每次治疗前获取的患者影像，根据测量的摆位误差及靶区的变化，在线修改放疗计划，指导当天的放射治疗。离线自适应技术只能纠正放疗过程中系统误差对剂量分布的影响，而在线自适应技术可以同时纠正系统误差与随机误差造成的影响。虽然理论上来说，在线自适应技术可以使放疗过程更加精确，但所需时间较长，一定程度上限制了其在临床上的应用。因此，目前真正意义上的在线自适应技术的研究及应用还比较少，更多的还是离线自适应技术。

2 自适应放疗在前列腺癌治疗中的应用

2.1 处理靶区的位移，减小靶区的外扩边界

3D-CRT和IMRT可使照射剂量的分布同靶区的形状尽可能的一致，从而更好地保护周边的正常组织，特别是IMRT能使靶区周边的剂量跌落幅度达到每毫米10％，但是，实际治疗过程中许多不确定的因素会使靶区及正常器官的位置产生位移，影响剂量分布的精确性[8]。对于前列腺癌放疗来说，这些因素主要包括：① 治疗分次间的摆位误差：尽管临床摆位时采用皮肤标记、不同的体位固定装置等措施，但摆位误差仍有数毫米，甚至更大；② 治疗分次间前列腺的移位、旋转及形变：前列腺紧邻膀胱和直肠，由于每次治疗与模拟定位时膀胱、直肠充盈程度的不同，分次间前列腺的位置改变也十分明显；③ 治疗分次内前列腺的运动。相关研究表明，由于前列腺相对于皮肤、骨骼及肌肉并不固定，照射过程中前列腺位移是多样的，持续时间可超过1 min[9]。因此，进行前列腺癌精确放疗时，通常对临床靶区(CTV)外扩8～10 mm形成计划靶区(PTV)，以避免靶区漏照，但是这种做法增加了膀胱和直肠的照射体积及剂量[10]。

Beltran等[11]研究发现，前列腺癌放疗如果仅根据体表标记摆位所需的CTV-PTV外扩边界在身体左右、头脚及前后方向分别为7.3、8.1及10.5 mm；如果利用植入性金标结合电子射野影像装置进行在线图像引导则分别可以减小到4.3、4.9及4.8 mm。Nuver等[12]利用离线自适应技术对前列腺癌患者放疗疗程中进行8～13次重复定位CT扫描，使CTV-PTV外扩边界从10 mm缩小到7 mm。Tanyi等[13]利用植入性金标结合大孔径CT扫描对14例前列腺癌放疗进行离线分析显示，CTV-PTV外扩边界分别由左右、头脚及前后方向的7.5、16.3和11.4 mm缩小至2.8、3.2和3.7 mm。

以上的研究表明，虽然影像引导的方式有所不同，但是采用自适应技术可使前列腺癌放疗靶区的外扩边界明显缩小。

2.2 剂量验证、重建及再优化

由于摆位误差及器官运动的存在，前列腺癌患者放疗过程中靶区和正常器官受到照射的实际体积及剂量与初始的治疗计划不一致。Kupelian等[14]的研究表明分次照射2 Gy的前列腺癌患者靶区的实际单次剂量范围为1.79～2.2 Gy，直肠与膀胱接受2 Gy照射的体积范围分别为0.1～67.3 cc及0.3～36.8 cc。而自适应放疗的最大优势就在于利用分次治疗前扫描所得图像进行在线或离线的剂量重建及验证，评估靶区和膀胱、直肠等正常器官的分次实际受照剂量，进而对治疗计划再优化，调整后续的分次照射，实现精确化的个体化放疗。

Martinez等[15]发表的一项150例前列腺癌的研究结果表明，自适应放疗可使前列腺癌的照射总剂量得到安全提升：3D-CRT的总照射剂量可以提升5％，达到81.3 Gy；IMRT的总照射剂量可以提升7.5％，达到86.7 Gy。在Brabbins等[16]进行的一项前列腺癌自适应放疗研究中，49例患者照射70.2～72 Gy，131例患者照射72～75.6 Gy，100例患者照射75.6～79.2 Gy，利用患者前4次治疗前扫描所得图像离线进行治疗计划再优化，修正后续放疗，中位随访29个月的结果显示，在泌尿道及消化道急慢性反应方面，高剂量组与中低剂量组之间没有显著差异，说明自适应放疗可以在不增加不良反应前提下提升总照射剂量。Derek等[17]的研究也显示，利用在线自适应技术进行治疗计划的再优化可以使前列腺癌放疗的总剂量增加4％。

由此可见，利用自适应技术进行剂量重建及治疗计划再优化可以更好地保护膀胱和直肠，安全有效地提升前列腺癌的放疗剂量，从而有望提高局控率。

综上所述,自适应放疗在传统精确放疗的基础上，将放射治疗的水平又提升到一个新的高度。前列腺癌的自适应放疗可以更好地保护正常器官，提高照射剂量。但是由于设备的局限性，目前尚未能在临床普及应用，且欠缺长期的临床随访结果。在线CT扫描图像与定位CT图像相比，在剂量重建及计算的精确性方面尚有一定差距。同时，在线治疗计划再优化所需的时间还比较长，未来需要研发更好的影像引导设备及在线计划优化软件。

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