超声聚焦刀联合三维适形放疗治疗原发性肝癌的疗效分析

柯庆华 苏小岩 周世琼 刘 珍 张文涛 杨继元

高强度聚焦超声(high intensity focused ultrasound,HIFU)肿瘤治疗系统，是1种物理治疗肿瘤的方法，但它是无创性的，在对早期肝癌及不能手术切除的晚期肝癌的治疗中均可应用。三维适形放疗(3 dimensional conformal radiotherapy，3DCRT)是20世纪90年代发展起来的放疗技术，使肿瘤区域得到高剂量照射的同时周围正常组织得到有效的保护。我们自2005年4月至2007年11月，采用超声聚焦刀(HIFU)联合三维适形放疗(3DCRT)治疗原发性肝癌34例，与手术治疗对比，取得较好的近期疗效，现报告如下。

1 资料与方法

1.1 病例选择

①KPS评分≥70分；②肝功能Child-pugh A级或B级；③单发肿瘤，门静脉主干无癌栓；④白细胞和血小板均在正常范围内；患者均自愿入组。

按全国肝癌诊疗规范临床诊断为原发性肝癌68例，男性40例，女性28例，平均年龄(45.6±11.1)岁。其中58例有肝穿刺病理或细胞学检查结果，其它10例根据临床诊断为原发性肝癌。肝细胞肝癌52例，胆管细胞癌16例，所有病例均为单发。肿瘤直径<3.0 cm 24例，3.0～5.0 cm 40例，5.1～7.0 cm 4例。按肝癌分期标准[1](2001年全国肝癌会议制定)进行分期：Ⅰ期38例，Ⅱ期30例。患者随机分为HIFU+3DCRT组和手术组，各34例，两组患者一般情况、年龄、性别、临床分期、肿块大小等比较差异无统计学意义(P>0.05)，见表1。

表1 两组临床资料比较(例)

1.2 治疗方法

超声聚焦刀(HIFU)采用北京源德生物医学工程有限公司生产FEB-BYO2型高强度聚焦超声肿瘤治疗系统，探头频率为4 MHz，治疗头频率为0.8 MHz，探焦距42.5～151.2 mm，电功率0.5～1.5 kw，有效治疗深度2～15 cm，治疗介质为脱气自来水。治疗方法：治疗前均行彩色多普勒超声检查肝脏及瘤体，以确定肿瘤大小、数目、部位，并留图片存档。治疗时间为每周一和周五，治疗时患者取仰卧位，根据超声体表定位选择治疗区。治疗区域朝向探头，皮肤与脱气水囊经耦合剂耦合，寻找待治疗瘤体图像最清晰，途径最简捷的路径行HIFU治疗。 治疗参数：发射治疗时间45～55 min/次，电功率550～900 w/次，发射次数55～60次，发射时间150～180 ms，间歇时间180～200 ms；应用点累积方式形成治疗阵，超声实时监控下将肿瘤病变分为多个不同切面，逐层治疗，直到覆盖整个预定靶区。疗效即时判断标准：以肿瘤回声增强作为HIFU术中监控治疗有效的判定标准[2]，在治疗过程中，肋骨后方的声影及回声也逐渐增强，容易造成癌块回声增强的假象。治疗完毕时等待5～10 min，再次观察以避免因肋骨深面假性增强造成的假象。治疗中对比观察治疗前后的声像图改变，治疗后6、10、15、30d及其后每个月分别进行随访，超声观察治疗后声像图变化。

三维适形放疗(3DCRT)采用北京大恒医疗设备公司Star 2 000三维治疗计划系统和医科达SL-15型医用直线加速器，利用真空垫将患者固定于立体定向体部框架内，进行CT增强扫描定位，CT层厚5 mm，层间距5 mm，扫描时嘱患者平静呼吸，将定位图像信息输入计划系统，由临床医生、影像医生和物理师一起勾画出CT 上肉眼所见的肿瘤体积( GTV )和重要器官，临床肿瘤靶区(CTV)在GTV 各个方向均扩1 cm，计划肿瘤靶区(PTV)在CTV 基础上向外扩0.5 cm，设5～7个照射野，共面或非共面等中心照射。95％的等剂量曲线包绕PTV。PTV<125 cm3，靶区单次剂量为4～6 Gy，总剂量45～56 Gy，PTV>125 cm3，靶区单次剂量为2～4 Gy，每日1次，每周5次，总剂量45～60 Gy，用LQ公式计算的生物等效剂量(BED)为45～67.2 Gy，根据CTV大小，在剂量-体积直方图(DVH)指导下，对正常肝脏组织尽量控制在耐受量之下，要求接受25 Gy以下正常肝体积的照射应控制在25％～30％之内，并尽量避开肾、脊髓等其他敏感器官。

HIFU+3DCRT组：HIFU 每周治疗5次，周一至周五；同时行3DCRT放疗，每周治疗5次，每天1次。

手术组：行肝癌根治术治疗。

1.3 总体疗效评定标准

患者治疗后2～3个月行腹部B超、CT或MRI、血常规、AFP、肝肾功能,心电图和胸部X线片检查。根据世界卫生组织(WHO)疗效评价标准[3]分为，完全缓解(CR)： 可见的病变完全消失，时间超过 1个月；部分缓解(PR)：肿块体积缩小 50％以上，时间不少于4周；稳定(NC)：肿块体积缩小不到50％或增大不到25％；进展(PD)：一个或多个病灶体积增大25％以上或出现新病变，并随访3年。

1.4 随访与统计方法

所有患者均随访6个月～3年，随访率为100％，生存率采用寿命表法计算。两组间比较采用χ2检验和T检验。

2 结果

2.1 疗效

两组患者近期疗效比较 ，见表2。

表2 两组患者近期疗效比较(例，％)

统计学分析，提示HIFU+3DCRT组与3DCRT组近期疗效相近，两组比较差异无统计学意义，χ2=1.01<3.84，P>0.05。

2.2 生存情况

HIFU+3DCRT组1、2、3年生存率分别为91.18％(31/34)、85.29％(29/34)和58.82％(20/34)，手术组1、2、3年生存率分别为97.06％(33/34)、94.12％(32/34)和82.35％(28/34)。HIFU+3DCRT组1 年生存率较手术组低，差异无统计学意义(χ2=1.06<3.84，P>0.05)。2年生存率HIFU+3DCRT组较手术组低，差异无统计学意义(χ2=1.43<3.84，P>0.05)；3年生存率HIFU+3DCRT组较手术组低，差异有统计学意义(χ2=4.53>3.84，P<0.05)。

2.3 不良反应

HIFU +3DCRT组不良反应较轻，少数患者治疗后有轻度发热、乏力、恶心、食欲减退，一过性转氨酶升高及肝区隐痛不适症状，经护肝、降酶支持对症处理后好转，2例出现皮肤轻度灼伤，予烧伤膏治疗后好转，无其他严重反应和损伤表现。

手术组治疗中不良反应以疼痛、乏力、食欲减退为主，转氨酶轻度升高，对症处理后缓解。 两组不良反应比较差异无统计学意义(P>0.05)，见表3 。

表3 两组患者不良反应情况比较(例)

3 讨论

原发性肝癌是恶性度高、死亡率高的恶性肿瘤之一。由于多数原发性肝癌患者常伴有肝硬化，手术切除率低。因此，对早期不愿手术或外科医生会诊无手术指征者，寻求非手术治疗方法尤为重要。目前常用的非手术治疗治疗方法如肝动脉栓塞化疗、病灶局部无水酒精注射、冷冻治疗、瘤体内射频高温治疗和三维适形放疗等都取得了一定疗效，但效果仍然不理想。超声聚焦刀(HIFU)联合三维适形放疗(3DCRT)技术的引入将为无创性治疗肝癌提供一条新的途径。

三维适形放疗(3dimensional conformal radiotherapy，3DCRT)，是20世纪90年代初发展起来的放疗技术，可使体内放射线的剂量主要集中在肿瘤区内，周围正常组织仅受到小剂量照射，从而可以明显提高肿瘤区的照射剂量，却不造成周围正常组织的损伤，能明显提高放射治疗的疗效。蒋国梁等[4]对109例原发性肝癌行大分割3DCRT治疗，中位生存期20个月，1 、2、3年生存率分别为64％、42％ 和35％。放射治疗在肝癌治疗中的地位日益提高，但由于肝癌细胞中存在较多对放疗不敏感的乏氧细胞、S期细胞，特别是巨块型肝癌肿瘤中心常有坏死情况，故三维适形放疗后部分患者出现了肿瘤中央区域的局部复发。

高强度聚焦超声(high intensity focused ultrasound,HIFU)肿瘤治疗技术，是将超声能量聚焦于某一点上产生高温(70℃～110℃)，利用高温、空化效应等物理作用破坏肿瘤组织，造成肿瘤组织凝固性坏死，产生不可逆性破坏，从而达到治疗目的。一些学者[5]运用其治疗肝肿瘤收到较好效果。HIFU是肝癌局部治疗的新趋势。其缺点是HIFU治疗中由于超声波通过肋骨受限，而且超声不能发现游离的癌细胞或亚临床灶，在肝癌治疗中尚存缺憾。

根据有关研究结果[6]表明，热疗与放疗联合应用可以获得治疗增益。因为肝脏属于放射晚反应组织，具有较强的亚致死性损伤修复能力，而且放疗对乏氧细胞、S期细胞不敏感。而热疗对乏氧细胞的杀灭作用与足氧细胞相同，即热疗减小了放射线的氧增强比；热疗抑制放射损伤的修复，包括亚致死性损伤修复和潜在致死性损伤修复；热疗对放射不敏感的S期细胞有直接杀灭和致敏作用。另外，因为肿瘤周边血供较好，所以热疗对肿瘤周边的杀伤作用远不及对肿瘤中央的杀伤作用，其治疗失败的主要原因为周边性复发；而放疗局部失败的主要原因为肿瘤中央的局部复发，合理地应用热疗和放射治疗，可以克服放射治疗和热疗间的缺陷，起到优势互补、协同增敏的作用。

因此如果将HIFU与3DCRT联合应用，将集2种治疗方法的优势于一体，对肝脏肿瘤局部形成优势互补、更加有力的抗癌效应。因为HIFU 属超高温治疗技术，它区别于以往的41℃～45℃普通热疗，可在体内焦点达到70℃～110℃超高温，使肿瘤组织发生融解、凝固或变性坏死，更可杀灭肝脏肿瘤中对放疗不敏感的乏氧细胞、S期细胞，且不受肿块大小形状的限制，对巨块型肝癌效果亦佳，而3DCRT由于高能X线良好的穿透性，弥补了HIFU治疗中肋骨对超声波的反射所造成的不足。用HIFU杀灭实体癌，用3DCRT放疗杀灭或抑制超声无法观察到的游离癌细胞或亚临床灶，从而达到取长补短的作用。

目前中、晚期肝癌多采用综合、序贯的治疗手段[7～10]，怎样将现有的治疗方法(如3DCRT 、HIFU等)有机地结合起来，达到治疗效果叠加，而副作用不增加的效果，需要进一步探讨。

我们采用超声聚焦刀(HIFU)联合三维适形放疗(3DCRT)治疗原发性肝癌34例，取得较好的近期疗效，总有效率(CR+PR)为97.06％，且不良反应轻；病灶越小疗效越好，5 cm以内优于5 cm以上者；HIFU+3DCRT组1、2、3年生存率分别为91.18％(31/34)、85.29％(29/34)、58.82％(20/34)，手术组1、2、3年生存率分别为97.06％(33/34)，94.12％(32/34)、82.35％(28/34)。 HIFU+3DCRT组与手术组近期疗效相近，两组比较差异无统计学意义，两组1、2年生存率比较无差别；3年生存率HIFU+3DCRT组较手术组低，差异有统计学意义；李玉等[11]采用肝动脉化疗栓塞(TACE)结合3DCRT治疗肝癌,近期有效率(CR+PR)为87.8％，1、2、3年生存率分别为73％、58％和41％，疗效与本组结果相近，本组1 、2、3年生存率稍偏高，可能与早期患者较多有关。

[1]殷蔚伯，余子豪，徐国镇，等.肿瘤放射治疗学〔M〕.中国协和医科大学出版社,2008:308.

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