化疗联合射频热疗治疗晚期大肠癌的临床观察

阮新建 刘 畅 刘 兵 张 侠 于忠和

近年来，结肠癌、直肠癌等恶性消化道肿瘤患者日趋多见，由于其起病隐匿，早期缺乏特异的症状及体征，就诊时多属晚期，失去根治手术机会，预后不佳，而复发转移的晚期大肠癌则预后更差，化疗已成为主要的治疗手段。如何更好的提高化疗疗效，改善生活质量，我们自2005年4月至2010年10月对68例晚期大肠癌患者，进行常规全身化疗或化疗联合射频热疗，并行疗效分析对比，从而探索晚期大肠癌综合治疗的新途径，现将结果总结分析如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

全组68例患者，分为单纯化疗和化疗联合射频热疗两组。两组均有病理学诊断依据，依据临床资料进行分期，均为晚期大肠癌患者。患者均有可经CT或MRI等检查的客观可观察病灶。Karnofsky评分大于60分，预计生存时间大于3个月。治疗前行血常规、肝功能、肾功能、心电图等检查，明确无全身化疗禁忌症，签署化学治疗知情同意书，联合射频热疗者同时再签署热疗知情同意书。两组患者一般情况无统计学意义，见表1。

表1 两组患者的一般情况(例)

1.2 治疗方法

1.2.1 化疗方法 单纯化疗组患者仅接受化疗，均采用奥沙利铂或伊立替康联合5-Fu/LV化疗方案。化疗联合射频热疗组化疗方案同前，在化疗的同时联合射频热疗。两组化疗药物均按标准剂量计算给药，以21 d或28 d为1个周期。

1.2.2 热疗方法 化疗联合射频热疗组，化疗当天即开始使用南京恒埔7 000型射频肿瘤热疗机行局部射频热疗。该机采用可调电容式透热，上下、左右两对辐射器分时加热，电极直径为15～30 cm，工作频率为40.68 MHz，最大输出功率1 500 W，反射率<3％，依据CT或MRI等影像学资料，将热疗机辐射器定位于有客观观察的肿瘤病灶部位，辐射器与皮肤之间使用水袋使之充分耦合，采用四条高阻温度传感器估算靶区内肿瘤温度，控制体表温度在(40±1)℃，每周热疗2次，每次60 min，每热疗6～8次为1个疗程。

1.3 疗效评价

全部患者每行2个周期治疗进行1次疗效评价。治疗前、后采用相同的检查方法(主要是CT或MRI检查)观察客观可测量病灶变化情况。按照美国癌症研究所RECIST疗效评估方法(2000年)行客观疗效判定，分为完全缓解(CR)、部分缓解(PR)、稳定(SD)、进展(PD)，CR+PR为有效率。

1.4 毒副作用评价

毒性评价标准按照(美国)抗癌药物不良反应的分度标准(NCI-CTC)分为0～Ⅳ度。主要观察治疗过程中两组患者的消化道反应、骨髓抑制及周围神经毒性的发生率。

1.5 临床受益率

疾病缓解或稳定的患者自觉临床症状得以改善，包括疼痛评分或镇痛药物用量、Karnofsky评分、体重增加或体力改善3项指标，评价指标至少有1项改善持续时间>4周，其他的评估指标没有恶化，可判断为临床受益。

1.6 统计学处理

采用χ2检验，应用SPSS15.0版分析软件处理。

2 结果

2.1 近期疗效

单纯化疗组与化疗联合射频热疗组患者治疗后疗效比较见表2。单纯化疗组、化疗联合射频热疗组治疗有效率分别为35.29％、44.11％，化疗联合热疗组有效率高于单纯化疗组，但无统计学意义(P>0.05)，两组患者均无完全缓解者。

表2 两组患者近期疗效比较(例，％)

2.2 不良反应

本组未出现化疗相关性死亡者。主要不良反应仍是与化疗相关的不良反应，如消化道反应(恶心、呕吐、腹泻等)、骨髓抑制及周围神经毒性，两组毒副作用发生情况见表3。两组治疗后主要毒副作用比较均无统计学意义(P>0.05)。另外化疗联合射频热疗组热疗后3例(8.82％)出现皮下脂肪硬结，但不影响生活质量，1～2个月后自行消退。

表3 两组毒副作用发生情况(例，％)

2.3 临床受益改善情况

单纯化疗组临床受益11例(32.35％)；化疗联合射频热疗组临床受益20例(58.82％)；两组差异有统计学意义(P<0.05)。

3 讨论

循证医学表明化疗已成为晚期大肠癌的主要治疗手段，虽然新的化疗药物如奥沙利铂、伊立替康等不断问世，疗效有所提高，但已达到一个平台。如何更好的提高疗效，减少不良反应，改善生活质量，已成为重点探讨的问题。近年来，合理运用各种手段进行综合治疗已成为发展趋势，射频热疗作为1种新的治疗手段发展迅速，热疗与化疗的联合治疗的研究不断深入。目前临床研究已表明：①热疗本身对肿瘤细胞有直接的杀伤作用，当组织受热达40℃，细胞稳定性降低，对放射线和化学药物的敏感性增加，当温度升至45℃并持续60 min，细胞将发生不可逆的损伤[1]。由于肿瘤组织内血管构造的异常，使肿瘤组织较正常组织散热能力减弱，热在肿瘤组织内积聚，导致肿瘤组织与正常组织之间有3℃～5℃的温度差，即人体温度达到40℃时，肿瘤组织内温度已达到43℃～45℃，这就使肿瘤组织发生热损伤时正常组织不受损害；②肿瘤热疗与化疗具有协同作用，热疗可使肿瘤局部血流量增多，从而使瘤体内的药物摄取增加，还可改变肿瘤细胞膜内脂质及蛋白质的结构，使细胞膜通透性增加，药物在瘤体内含量增加；热、化疗联合可促使癌细胞凋亡的发生[2]；加温可抑制DNA多聚酶介导的DNA损伤修复作用，使某些蛋白质变性，故可能会逆转某些化疗药物的多药耐药[3]；临床研究表明，肿瘤周边部位血供较多，化疗药物容易到达，化疗具有优势；而肿瘤中心血供较差，多为乏氧细胞，不易散热，对高热敏感，因此，热疗与化疗联合可覆盖肿瘤病灶的全部；热化疗能降低肿瘤VEGF合成与分泌，破坏与减少肿瘤血管再生[4]；加温可使化疗药物细胞毒性增强，从而提高疗效，如草酸铂已被证实在加热条件下能提高治疗效果[5]；③热疗可以干涉肿瘤侵袭转移的中间环节如细胞外基质降解酶、黏附分子等，影响肿瘤的侵袭转移；④热疗可以刺激机体的细胞免疫和体液免疫系统，产生大量的自然杀伤细胞、T细胞、巨噬细胞和抗体效价持续增高，增强机体免疫效应；加热后的肿瘤细胞还可以合成1种应激性蛋白，它具有抗原性，能刺激机体免疫系统，提高机体免疫功能[6]。

本组化疗联合射频热疗有效率(44.11％)较单用化疗有效率(35.29％)提高，但无统计学意义，分析可能与本试验病例数较少有关。不良反应两组间无统计学意义，表明联合射频热疗未增加化疗药物的不良反应，患者均能耐受。由于精心操作，未出现皮肤烫伤等热疗相关不良反应。化疗联合射频热疗组临床受益率(58.82％)明显高于单纯化疗组(32.35％)，临床症状得到确实改善，与国内相关报道的相近[7]。

总之，对于无法根治的晚期大肠癌患者，目前较新的治疗理念是在不降低生活质量的前提下，尽可能的提高疗效。我们的体会是射频热疗联合化疗疗效有所提高，临床受益改善明显，患者耐受性好，生活质量得到明显提高。但是化疗联合射频热疗目前仍是肿瘤界研究的热点和难点，还没有固定的经验模式可遵循，如何准确把握热疗的各项参数，如最佳的温度和作用时间，如何选择最有效化疗药物，如何设法避开或减弱热耐受等问题仍需要进一步探讨，远期疗效也有待于扩大样本量并进行随防观察，进一步分析总结。

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