重组人p53腺病毒注射液联合顺铂治疗肺癌合并恶性胸腔积液的临床观察

朱言亮 孟 云

肺癌是呼吸系统最常见的恶性肿瘤，癌性胸腔积液是中晚期肺癌的常见并发症之一，患者常因大量胸腔积液压迫而引起咳嗽、呼吸困难、心慌气短等症状，生活质量受到严重影响，甚至危及生命。然而临床上缺乏有效的治疗胸腔积液的模式和方法，单纯全身治疗往往不能较好控制。我们试采用胸腔注射重组人p53腺病毒注射液联合顺铂的方法来控制恶性胸腔积液，取得了较好的疗效，现报告如下。

1 资料和方法

1.1 一般资料

本资料共纳入2008年1月至2010年1月我科收治的40例肺癌合并胸腔积液患者，全部病例均经纤维支气管镜活检或经皮穿刺诊断为原发性肺癌。将患者随机分入联合组和对照组接受治疗，疗程结束后生存期1个月以上者行疗效评价。所有患者治疗前均经影像学证实胸腔内有中至大量积液。其中联合组20例，男性12例，女性8例，年龄34～71岁，其中鳞癌4例，腺癌16例；对照组20例，男性11例，女性9例，年龄38～75岁，其中鳞癌5例，腺癌15例。两组患者PS评分均≤2，基本情况比较无统计学差异。治疗前两组患者的肝肾功能正常。

1.2 方法

经B超检查定位后，所有患者均在局麻下采用一次性中心静脉导管行胸腔置管和闭式引流，尽量抽尽胸腔积液。操作时注意控制引流速度，避免出现心功能障碍及复张性肺水肿等。联合组胸腔内注入重组人p53腺病毒注射液1×1012VP +顺铂 40 mg。rAd-p53用前从-20℃取出，待完全融化后，轻摇混匀，用生理盐水稀释至20 ml后经引流管胸腔内注射， 20 ml生理盐水冲管后，注入DDP 40 mg+生理盐水20 ml。注药结束后封管，并嘱患者每15 min变换1次体位，持续2 h，使药物充分与胸膜接触。每周1次，4周为1个疗程。对照组仅予胸腔注射DDP 40 mg+生理盐水60 ml，余下操作步骤与联合组同。两组均予抗感染、营养支持等对症治疗。

1.3 疗效判定

胸腔积液缓解情况按WHO规定标准分为完全缓解(CR)，胸腔积液完全消失并维持4周以上；部分缓解(PR)，胸腔积液减少超过50%并维持4周以上；无效(NR)，胸腔积液消退不明显，小于1/2，或停止治疗不到4周，胸腔积液明显增多。以CR+PR计算总有效率(OR)。生活质量改善情况按PS评分标准分别在治疗前及治疗后4周进行评定，好转：PS评分减少或无变化；恶化：PS评分>2。不良反应观察记录两组患者不良反应如发热、恶心呕吐、胸痛、肌肉酸痛、白细胞减少及肝肾功能损害等的发生情况。

1.4 统计学处理

应用SPSS 10.0软件进行统计学分析，采用χ2检验。

2 结果

2.1 胸腔积液控制情况

联合组CR 4例，PR 12例， NR 4例，胸腔积液的有效控制率为80%(16/20)。对照组CR 2例，PR 7例，NR 11例，胸腔积液的有效控制率为45%(9/20)。两组比较，联合组优于对照组，差异有统计学意义(χ2=5.23，P<0.05)。

2.2 两组治疗后生活质量的改善

治疗后联合组PS评分示好转16例，恶化4例；对照组好转11例，恶化9例，提示联合组改善生活质量优于对照组，χ2检验有统计学意义(χ2=2.85，P<0.05)。

2.3 治疗后不良反应

两组患者治疗后的主要不良反应包括发热、恶心、呕吐、白细胞下降、胸痛及肌肉酸痛，均经对症治疗后缓解。联合组发热率高于观察组(P<0.05)，多为低热，仅1例患者最高体温﹥39.5℃。其余不良反应2组间差异无统计学意义(P﹥0.05)。2组均未出现肝肾功能损害，见表1。

表1 治疗后不良反应情况(例)

3 讨论

恶性胸腔积液是晚期肺癌最常见的并发症之一，患者常因大量胸腔积液压迫而引起咳嗽、呼吸困难、心慌气短等症状，生活质量受到严重影响，甚至危及生命，是临床治疗的难题之一。有效控制恶性胸腔积液对肺癌患者的生存质量及生存时间均有重要的意义[1]。

引起恶性胸腔积液的主要原因包括：①肿瘤压迫静脉、淋巴管，使血液、淋巴液回流受阻而漏出；②肿瘤分泌释放某些物质，使毛细血管通透性增强，渗出增多[2]。目前对癌性胸腔积液的处理一般应用留置中心静脉导管方法来控制胸腔积液的残留量，并胸腔内注射化疗药物，如顺铂、博来霉素、丝裂霉素等进行局部化疗，其中顺铂是目前临床常用的细胞周期非特异性广谱抗肿瘤药物，具有良好的水溶性，可局部或全身用药，特别是局部用药时能在局部维持较高浓度，从而直接杀灭局部不同周期肿瘤细胞，并可通过产生化学性胸膜炎，引起胸膜黏连，降低胸膜的通透性，减少胸腔积液的渗出而控制胸腔积液[3]。但近年来大多数报道单用顺铂有效率仅为45%～67%[4]，本研究显示单用顺铂腔内治疗肺癌所致胸腔积液总有效率为45%，与此报道相近。

为进一步提高顺铂在控制恶性胸腔积液中的作用，我们试将重组人p53腺病毒注射液联合顺铂用于治疗部分肺癌合并恶性胸腔积液的患者。众所周知，p53是重要的肿瘤抑制基因，其编码产物是1种转录因子(transcription factor)，控制着细胞周期的启动，由p53介导的细胞信号转导途径在调节细胞正常生命活动中起重要作用。而当p53基因突变后，由于其空间构象发生改变，失去了对细胞生长、凋亡和DNA 修复的调控作用，则使得肿瘤易于发生。作为重要的抑癌基因之一，已在人类50%以上的肿瘤组织中均发现了P53基因的突变，说明该基因的改变很可能是人类肿瘤产生的主要发病因素[5]。

重组人p53腺病毒注射液是由5型腺病毒载体与人p53基因重组的肿瘤基因治疗制品，rAd-p53可通过腺病毒感染将p53基因导入肿瘤细胞，高表达P53蛋白，从而发挥抑制细胞分裂，诱导肿瘤细胞凋亡的作用；同时rAd-p53还具有上调多种抗癌基因和下调多种癌基因的活性，并有抑制血管内皮生长因子(VEGF)基因表达、降低血管通透性的作用，从而减少胸腔积液的产生[6]。本研究结果表明，重组人p53腺病毒注射液联合顺铂治疗肺癌合并恶性胸腔积液具有明显的协同作用，联合组控制胸腔积液的疗效显著优于对照组，差异有统计学意义。

作为基因载体，腺病毒DNA不整合到宿主细胞基因组中，对人体无遗传毒性。早在2002年10月的基因治疗癌症的国际会议上就有报道，rAd-p53不能整合到肺癌细胞染色体中，将细胞暴露于rAd-p53制品中，危险性也没有增加。在本研究中两组患者治疗后的主要不良反应包括发热、恶心、呕吐、白细胞下降、胸痛及肌肉酸痛，均经对症治疗后缓解。联合组发热率高于观察组，多为低热，仅1例患者最高体温﹥39.5℃。其余不良反应两组间无显著性差异(P>0.05)。另外两组均未出现肝肾功能损害，表明rAd-p53在临床应用中患者耐受性良好，没有出现严重毒副作用。

综上表明，重组人p53腺病毒注射液联合顺铂治疗肺癌合并恶性胸腔积液疗效肯定、安全，是临床上值得推荐的治疗肺癌合并恶性胸腔积液的方法。

[1]赵镜平.胸腔积液356例临床分析〔J〕.临床医学,2009,29(11):38.

[2]岳 峥,白维君.高聚生联合顺铂局部治疗恶性胸腔积液疗效观察〔J〕.实用肿瘤学杂志,2006,20(5):410.

[3]郝素华，郭沁香，刘 静，等.胸腔闭式引流后注顺铂治疗肺癌并胸腔积液疗效观察〔J〕.肿瘤研究与临床，2003,15(2):120.

[4]刘焕义，魏 东.大剂量rmh.TNF联合顺铂在治疗恶性胸腔积液中的应用〔J〕.四川医学，2008,29(1):29.

[5]赵伟珠,王季堃.重组人p53腺病毒注射液联合顺铂治疗肺癌所致胸腔积液的临床研究〔J〕.癌症,2009,28(12):1324.

[6]王 辉,马永全.重组人p53腺病毒注射液治疗难治性癌性胸水近期疗效〔J〕.实用医药杂志,2010,27(2):131.