槲皮素酯类衍生物的研究进展

朱 玮，翟广玉，樊卫华，段艳丹

（1.郑州大学 药学院，河南 郑州 450001；2.郑州大学 护理学院，河南 郑州 450001）

槲皮素酯类衍生物的研究进展

朱 玮1，翟广玉2*，樊卫华2，段艳丹2

（1.郑州大学 药学院，河南 郑州 450001；2.郑州大学 护理学院，河南 郑州 450001）

槲皮素,属黄酮醇类化合物，广泛存在于诸如蔬菜、水果、茶和葡萄酒等很多食物中。它是一种极强的天然抗氧化剂，具有抗血栓、抗炎、抗病毒、抗肿瘤等作用。但是，由于其水溶性差，生物利用度低，限制了它的临床应用。近年来，国内外合成了一些槲皮素酯类衍生物，不但改善了槲皮素的水溶性，而且还具有明显的生物活性，如QC12作为一种水溶性抗癌药已经进入临床I期研究；四乙酰基槲皮素能抑制一氧化氮合酶的表达，具有一定的抗炎性。就近年来合成的槲皮素酯类衍生物做了简述。

槲皮素；槲皮素衍生物；进展

前 言

槲皮素（Quercetin）是一种广泛存在于天然植物中的黄酮醇类化合物。研究表明槲皮素具有抗氧化、抗病毒、抗肿瘤和抗菌等作用[1～3]。但是其水溶性较差，口服后生物利用度很低，限制了它的临床应用。近年来，以槲皮素为先导化合物，对其进行结构修饰，得到许多具有相关活性的衍生物，改善了槲皮素的溶解性和药代动力学性质[4]。槲皮素酯就是其中一类重要的衍生物[5～7]。因此，研究此类化合物的合成具有重要意义。

1 国内合成概况

于姝燕等[8]用苄溴选择性保护槲皮素3,7,4′位羟基，再与叔丁氧基羰基保护的氨基酸在二环己基碳二亚胺和N,N-二甲基氨基吡啶催化下，反应生成酯，用氢化还原脱去苄基后，在盐酸的作用下脱去叔丁氧基羰基，得到目标产物槲皮素-3-氨基酸酯盐酸盐。通过对反应物配比的研究，改进合成工艺，从而使得总收率达到43%～49%。

图1 槲皮素-3′-氨基酸酯盐酸盐的合成Fig.1 Synthesis of quercetin-3’-amino-acid ester hydrochloride

佘戟等[9,10]将槲皮素与浓硫酸一起发生磺化反应，经过柱层析分离得到槲皮素-7-硫酸酯钠和槲皮素-7,4′-二硫酸酯二钠两种水溶性的化合物。代永盛[11]也用同样的方法合成得到两种槲皮素硫酸酯钠盐。生物活性研究表明，与槲皮素相比，二者在抗血小板作用方面能力增强。吴春等[12,13]对合成工艺做了改进，并且发现槲皮素-7-硫酸酯钠能清除亚硝酸钠、阻断亚硝胺的合成，保护肝组织，降低血清谷丙转氨酶的作用。

图2 槲皮素硫酸酯钠盐的合成Fig.2 Synthesis of the quercetin sodium sulfate

魏素梅[14]以三羟乙基芦丁为原料，经过水解，酰化反应得到了3,5-二 (-O-乙酰基)-3′,7-二(-O-羟乙基)-4′-O-乙基-槲皮素乙酯和3′,7-二(-O-羟乙基)-4′-O-丁二酸基单槲皮素酯。之后，又以芦丁为原料水解得到槲皮素，与氯乙酰氯作用得到7-O-(氯乙酰基)-槲皮素酯。

图3 3,5-二(-O-乙酰基)-3′,7-二(-O-羟乙基)-4′-O-乙基-槲皮素乙酯、3′,7-二(-O-羟乙基)-4′-O-丁二酸基单槲皮素酯的合成Fig.3 Synthesis of 3,5-diacetyl-3′,7-dihydroxyethyl-4′-ethylquercetin ethyl ester,synthesis of 3′,7-dihydroxyethyl-4′-ethylquercetin succinate ester

图4 7-O-(氯乙酰基)-槲皮素酯的合成Fig.4 Synthesis of quercetin-7-O-chloroacetate ester

伍贤学等[15,16]从非极性疏水性L-氨基酸出发，通过酯化保护，经由异氰酸酯中间体，制备了一系列的槲皮素氨基酸氨基甲酸酯类衍生物。而宋丽等[17]用乙酸与氯化亚砜反应，然后被盐酸羟胺胺化后，脱水得到甲基异氰酸，进而与槲皮素反应生成槲皮素甲基异氰酸酯。

图5 槲皮素氨基酸酯氨基甲酸酯衍生物的的合成Fig.5 Synthesis of carbamate derivatives of quercetin

叶斌等[18,19]对槲皮素苯基异氰酸酯抗肿瘤作用进行了评价，通过诱导体外培养肿瘤细胞凋亡试验，结果表明其对K562细胞、CT26细胞有诱导凋亡的作用，且较槲皮素更强。动物模型实验也表明槲皮素苯基异氰酸酯对小鼠结肠癌肿瘤和肺癌肿瘤均有明显的抑制作用。

彭游等[20,21]合成了槲皮素磺酸酯类衍生物并申请了专利，其首先在有机溶剂中选择性保护槲皮素的羟基，然后与芳磺酰氯反应后，再经过脱保护得到目标产物。该法提高了槲皮素类化合物的生理活性，改善它们的溶解性。

图6 5-苯磺酰氧基槲皮素的合成Fig.6 Synthesis of 5-benzensulfonate quercetin

Wu Chenglong等[22]合成了槲皮素7位氨基甲酸酯类铵盐衍生物。所得产物水溶性增强，药代动力学特性较槲皮素有所改进。

图7 槲皮素7-氨基甲酸酯铵盐衍生物的合成Fig.7 Synthesis of the ammonium salts of 7-carbamate derivatives of quercetin

He Huang等[23]以芦丁为原料，先部分保护羟基，接着脱去芦丁3位羟基，然后与保护了氨基的氨基酸反应，得到一系列槲皮素3位氨基酸酯衍生物。生物活性分析表明，该类化合物对酪氨酸蛋白激酶有很高的选择抑制作用。是一种新型的酪氨酸蛋白激酶抑制剂。

图8 槲皮素-3-氨基酸酯的合成Fig.8 Synthesis of quercetin-3-O-amino acid-esters

2 国外合成概况

2.1 槲皮素-3-O-酰酯

Maripaina Natoli等[24]以槲皮素为原料，经乙酰化，形成槲皮素五取代乙酯衍生物。然后在无水四氢呋喃和1-丁醇存在下，加入脂酶催化，选择性水解脱去乙酰基，得到槲皮素-3-O-乙酰酯。

图9 槲皮素-3-O-乙酰基的合成Fig.9 Synthesis of quercetin-3-O-acetyl ester

Antonella Saija等[25]用该方法合成了三种新槲皮素酯类衍生物：槲皮素-3-乙酯，槲皮素-3-丙酸酯，槲皮素-3-十六烷酸酯。并对它们体外抗氧化性和光保护性做了深入的研究，结果表明，该类衍生物能与磷脂双分子层作用，其中槲皮素3位，用短链取代的衍生物水溶性明显增加，且保持了较好的抗氧化性和光保护性，可以作为光保护剂的候选药物。

Maria Teresa Gatto等[26]也合成了八个槲皮素-O-酰酯衍生物。通过对该化合物的抗菌活性和抗脂酶活性的研究，首次提出了槲皮素及其酯（3-O-酰化槲皮素）对C.rugosa脂酶有抑制作用。与槲皮素相比，3-O-酰化槲皮素不仅抗脂酶活性要高，而且具有较好的药代动力学特性，极有可能发展成为一种新型的抗菌药。

Lucia Montenegro等[27]合成了六个槲皮素3位酰酯类衍生物。并且将其作为槲皮素的前药，对化合物的水溶性、脂溶性做了研究，其中有两个化合物在水中稳定，能迅速被酶水解，释放出槲皮素，且具有合适的脂/水分配系数，很有潜力成为槲皮素的前药。

图10 槲皮素-3-O-酰基酯的结构Fig.10 Structure of quercetin-3-O-acyl esters

2.2 槲皮素与氨基酸成酯

P.J.Mulholland等[28,29]以槲皮素为原料，与N-羧基甘氨酸反应，得到3'-(N-羧甲基)氨基甲酰基-3,4',5,7-四羟基黄酮（QC12）。这种衍生物增加了水溶性，同时增强了药效，是一种新型水溶性抗癌药物。

图11 QC12的结构Fig.11 Structure of QC12

Mi KyoungKim等[30]以槲皮素为原料，分别与七种保护了羧基的氨基酸反应，经脱保护得到槲皮素-3'-氨基甲酸酯类和槲皮素-4'-氨基甲酸酯类混合物。并且在此基础上又缩合一个氨基酸，合成了槲皮素二肽氨基甲酸酯类衍生物。结果共得到九个槲皮素酯类衍生物。药代动力学实验表明该类衍生物水溶性大大增强。稳定性也得到了改善，细胞渗透性实验表明其中有三种衍生物在肠内的渗透性显著增强，可以成为槲皮素的前药。

图12 槲皮素-二肽结合物的合成Fig.12 Synthesis of quercetin-dipeptide conjugates

Lucia Biasutto等[31]以槲皮素为原料，与叔丁氧基羰基保护了氨基的氨基酸反应得到槲皮素氨基酯类衍生物。通过对其化学稳定性、水溶性和透皮性实验研究，表明将槲皮素这类天然存在的多酚类物质做成酯类前药是可行的，这能改进母药在肠道内的吸收，从而增加槲皮素的生物利用度。

图13 槲皮素衍生物的合成Fig.13 Synthesis of quercetin derivatives

2.3 槲皮素其他酯类衍生物

M.G.Ortega等[32]从槲皮素出发，用乙酸酐作酰化剂，合成了槲皮素-3,5,7,3′-四乙酰酯（TAQt）。并且作者以槲皮素为阳性对照，对TAQt的药理活性做了研究，结果发现TAQt通过减少诱导一氧化氮合酶的mRNA和蛋白质的表达，对NO的产生有很明显的抑制作用。在J774A.1细胞中，能抑制脂多糖（LPS）诱导下的一氧化氮合酶的表达。很有可能开发为一种新的抗炎药。

图14 四乙酰基槲皮素衍生物的合成Fig.14 Synthesis of quercetin tetraacetyl derivative

Mi Kyoung Kim等[33]从特布他林前药班布特罗受到启发，在槲皮素3位引入N,N-二甲基氨基甲酰基。合成了3-N,N-二甲基氨基甲酰基槲皮素（DCQ）。其水溶性比槲皮素增强了14倍；稳定性实验也表明该化合物不容易发生非酶水解，是一种新型的槲皮素的前药。

图15 3-N,N-二甲基氨甲酰基槲皮素的合成Fig.15 Synthesis of the 3-N,N-dimethyl carbamoyl quercetin(DCQ)

Pericles Calias等[34]从部分保护的环己六醇出发，经选择性酰化，磷酸化作用，脱酰化基团，再与琥珀酸酐反应，合成了环己六醇-2-磷酸盐琥珀酸酯，然后与部分保护的槲皮素反应，分别在槲皮素3位和5位形成两种槲皮素酯类衍生物。该类物质的水溶性较槲皮素有较大改进。体外实验表明，该槲皮素的衍生物在抗增殖和细胞毒性方面与槲皮素相同，并没有降低槲皮素的活性。

图16 环己六醇-2-磷酸盐-槲皮素结合物的合成Fig.16 Synthesis of inositol 2-phosphate-quercetin conjugates

Mamta Madhukar等[35]设计合成了协同前药联苯乙酸槲皮素四甲氧基酯（BPA-QTME）。他们以芦丁为原料，用硫酸二甲酯保护羟基，然后水解芦丁，再与联苯乙酰氯反应得到槲皮素-3-联苯乙酰酯。该槲皮素酯经过化学稳定性实验，酶水解反应生化评价和药理学评价得出结论：BPA-QTME前药作为一种安全的非甾体抗炎药，具有化学稳定性和生物不稳定性，它保留了抗炎性，并且降低了溃疡发生几率，而不是简单的联苯乙酸和四甲氧基槲皮素的混合物，它是集合了二者的优点的单一分子，是BPA-QTME的协同前药。

图17 5,7,3′,4′-四甲氧基-3-(4-联苯乙酰氧基)槲皮素的合成Fig.17 Synthesis of 4-biphenylacetic acid and quercetin tetramethyl ether

3 结束语

槲皮素酯类衍生物药理作用广泛，具有潜在的应用价值[36,37]。而选取合适的基团对槲皮素上的羟基进行选择性修饰，从而制备一些高效衍生物或进一步改善槲皮素的理化性质，提高生物利用度。其研究前景广阔，对槲皮素类新药的发现有着重要的意义。

［1］ROBEIT J,YUGUO D,GUOHUA W.The first total synthesis of calabricoside A［J］.Tetrahedron Lett.，2003,44：6887～6890.

［2］MR VIJAYABABO,P KANAGARAJ,A ARUNKUMAR,et al.Quercetin-induced growth inhibition and cell death in prostatic carcinoma cells(PC-3)are associated with increase in p21 and hypophosphorylated retinoblastoma proteins expression［J］.Journal of Cancer Research and Clinical Oncology,2005,131(11)：765-771.

［3］FERRY D R，SMITH A,MAIKHANDI J,et al.Phase I clinical trial of the flavonoid quercetin：pharmacokinetics and evidence for in vivo tyrosine kinase inhibition［J］.Clin.Cancer Res，1996,2(4),659～668.

［4］刘玉法,魏素梅.槲皮素衍生物的研究进展［J］.精细与专用化学品,2008,16(17)：20～22.

［5］LIEDERER B M，BORCHARDT R T Enzymes involved in the bioconversion of ester-based prodrugs［J］.J.Pham.Sci.，2006,95：1177～1195.

［6］POTTER P M,WADKINS R M.Carboxylesterases：detoxifying enzymes and targets for drug therapy ［J］.Curr.Med.Chem，2006,13：1045～1054.

［7］REDINBO M R,POTTER P M.Mammalian carboxylesterases：from drug targets to protein therapeutics［J］.Drug Discovery Today,2005,10：313～325.

［8］于姝燕,杨跃,郑永胜，等.槲皮素-3，-氨基酸酯盐酸盐的合成工艺研究［J］.化学研究与应用,2008,20(5)：631～635.

［9］佘戟,莫丽儿,康铁邦，等.槲皮素水溶性衍生物的制备及生物活性［J］.中国药物化学杂志,1998,8(4)：287～289.

［10］佘戟,莫丽儿,康铁邦，等.水溶性槲皮素的研究［J］.中国药物化学杂志,1997,7(1)：53～54 .

［11］代永盛.黄酮类化合物衍生物结构设计与合成［D］.中国优秀博硕士学位论文全文数据库,2005.

［12］吴春,黄梅桂.槲皮素-7-硫酸酯钠体内外抑制亚硝胺合成的研究［J］.中国食品学报,2009,9(3)：38～42.

［13］吴春,黄梅桂,李健，等.槲皮素磺化反应工艺的研究［J］.化学与黏合,2008,30(1)：40～43.

［14］魏素梅.槲皮素衍生物的合成研究［D］.中国优秀博硕士学位论文全文数据库,2009.

［15］伍贤学.生物活性黄酮槲皮素的前药设计与合成研究［D］.中国优秀博硕士学位论文全文数据库,2005.

［16］XIANXUE WU,LI CHENG,DONG XIANG,et al.Syntheses of carbamate Derivatives of Quercetin by Reaction with Amino Acid Ester Isocyanates［J］.Letters in Organic Chemistry,2005,2：535～538.

［17］宋丽,臧志和,廖洪利,等.槲皮素三种化学结构修饰方法的研究［J］.成都医学院学报,2007,2(2)：115～117.

［18］叶斌.槲皮素苯基异氰酸酯抗肿瘤实验研究［D］.中国优秀博硕士学位论文数据库，2006.

［19］YE BIN,YANG JIN-lIANG,CHEN LI-JUAN,et al.Induction of apoptosis by phenylisocyanate derivative of quercetin：involvement of heat shock protein［J］.Anti-Cancer Drugs,2007,18(10)：1165～1171.

［20］彭游.一种黄酮醇磺酸酯衍生物及其合成方法：CN,200810060140.2［P］.2008-03-07.

［21］PENG YOU,DENG ZEYUAN,WANG CHUNFENG.Preparation and Prodrug Studies of Quercetin Pentabenzensulfonate［J］.The Pharmaceutical Society of Japan,2008,128(12)：1845 ～1849.

［22］WU CHENGLONG,CHENG LI,LI YING,et al.Syntheses of the Ammonium Salts of 7-Carbamate Derivatives of Quercetin［J］.Letters in Organic Chemistry,2007,4：366～369.

［23］HUANG HE,JIA QI,MA JINGUI,et al.Discovering novel quercetin-3-O-amino acid-esters as a new class of Src tyrosine kinase inhibitors ［J］.European Journal of Medicinal Chemistry,2009,44：1982～1988.

［24］MARIAPINA NATOLI,GIOVANNI NICOLOSI,MARIO PIATTELLI.Regioselective Alcoholysis of Flavonoid Acetates with Lipase in an organic solvent［J］.J.Org.Chem.1992,57：5776～5778.

［25］ANTONELLASAIJA,ANTONIOTOMAINO,DOMENICO TROMBETTA,et al.‘In vitro’antioxidant and photoprotective properties and interaction with model membranes of three new quercetin esters［J］.European Journal of Pharmaceutics and Biopharmaceutics.2003,56：167～174.

［26］MARIA TERESA GATTO,SERENA FALCOCCHIO,ELEONORA GRIPPA,et al.Antimicrobial and Anti-Lipase Activity of Quercetin and Its C2-C163-O-Acyl-Esters［J］.Bioorganic＆Medicinal Chemistry,2002,10：269～272.

［27］LUCIAMONTENEGRO,CLAUDIACARSONE,CLAUDIO MANISCALCO,et al.In vitro evaluation of quercetin-3-O-acyl esters as topical prodrugs［J］.International Journal of Pharmaceutics,2007,336：257～262.

［28］MULHOLLAND P J,FERRY D R,ANDERSON D,et al.Preclinical and clinical study of QC12,a water-soluble,pro-drug of quercetin［J］.Annals of Oncology,2001,12：245～248.

［29］GOLDING,BERNARD,THOMAS,et al.analogues or derivatives of quercetin：WO,9749693A1［P］.1997-06-27.

［30］KIM MI KYOUNG,PARK KWANG-SU,YEO WOON-SEOK,et al.In vitro solubility,stability and permeability of novel quercetin-amino acid conjugates ［J］.Bioorganic＆Medicinal Chemistry,2009,17：1164～1171.

［31］LUCIABIASUTTO,ESTERMAROTTA,UMBERTODEMARCHI,et al.Ester-Based Precursors to Increase the Bioavailability of Quercetin［J］.J.Med.Chem.，2007,50：241～253.

［32］OETEGA M G,SARAGUSTI A C,CABRERA J L,et al.Quercetin tetraacetyl derivative inhibits LPS-induced nitric oxide synthase(iNOS)expression in J774A.1 cells［J］.Arch.Biochem.Biophys，2010，4：14.

［33］KIM MI KYOUNG,OH YOU ME,PARK KWABG-SU,et al.A Novel Prodrug of Quercetin,3-N,N-Dimethyl Carbamoyl Quercetin(DCQ),with Improved Stability against Hydrolysis in Cell Culture Medium ［J］.Bull.Korean Chem.Soc.,2009,30(9)：2114～2116.

［34］PERIDES CALIAS,THEOFANIS GALANOPOULOS,MARIUS MAXWELL,et al.Synthesis of inositol 2-phosphate-quercetin conjugates［J］.Carbohydrate Research,1996,292：83～90.

［35］MAMTA MADHUKAR,SHRUTI SJAWRAJ,Pritam Dev Sharma.Design,synthesis and evaluation of mutual prodrug of 4-biphenylacetic acid and quercetin tetramethyl ether (BPAQTME)as gastrosparing NSAID ［J］.European Journal of Medicinal Chemistry,2010,45：2591～2596.

［36］KETAN V HIRPARA，PAWAN AGGARWAL，AMRITA J MUKHERJEE，et al.Quercetin and Its Derivatives：Synthesis,Pharmacological Uses with Special Emphasis on Anti-Tumor Properties and Prodrug with Enhanced Bio-Availability［J］.Anti-Cancer Agents in Medicinal Chemistry,2009,9：138 ～161.

［37］SARA RUBIO,JOSÉ QUINTANA，JOSÉ L EIROA,et al.Acetyl derivative of quercetin 3-methyl ether-induced cell death in human leukemia cells is ampli ed by the inhibition of ERK［J］.Carcinogenesis,2007,28：2105～2113.

Progress in the Study on Ester Derivatives of Quercetin

ZHU Wei1,ZHAI Guang-yu2,FAN Wei-hua2and DUAN Yan-dan2
(1.College of Pharmaceutical Sciences,Zhengzhou University,Zhengzhou 450052,China;2.College of Nursing,Zhengzhou University,Zhengzhou 450052,China)

Quercetin,which is a member of the flavonols family,ubiquitously presents in foods including vegetables,fruit,tea and wine.It is one of the most prominent dietary antioxidants and it possesses several biological properties,such as antithrombotic,anti-inflammatory,anti-viral and anti-tumor activities.However,clinical application of quercetin is severely limited by its low water solubility and low bio-availability.In recent years,several ester derivatives of quercetin have been synthesized at home and abroad.Some have good water-solubility as well as notable bio-activities.For example,QC12 has entered in phase-I clinical trials as an anticancer drug and the quercetin-3,5,7,3′-tetraacetyl can inhibit the iNOS expression,it can be considered as a potential drug for the treatment of inflammatory diseases.The ester derivatives of quercetin synthesized in recent years are reviewed.

Quercetin;quercetin derivatives;progress

TQ 314.249

A

1001-0017（2011）06-0067-05

2011-05-02 *

翟广玉（1954-），男，教授，从事药物化学合成及教学工作。

朱玮（1985-），男，江苏溧水人，硕士研究生，从事药物化学合成工作。